手术切除是乳腺癌的主要治疗方法。然而,肿瘤切除后残留的肿瘤细胞和高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)对肿瘤复发和转移有显著影响。术后原位植入载药系统因其可以在手术后方便地使用,是一种很有前途的治疗方法。其中,水凝胶由于其均匀的3D多孔网络结构LBH589化学结构和原位形成后的非凡封装能力而显示出巨大的药物递送潜力,并且化疗药物、各种免疫治疗剂和纳米粒都可以装载到水凝胶中。化学动力学疗法(CDT)是一种新兴的治疗方法,通过将过氧化氢(H2O2)转化为毒性的羟基自由基(·OH)来杀死肿瘤细胞。此外,CDT还可以与化疗药物如阿霉素(DOX)协同显示出增强的抗肿瘤效果,因为DOX不仅可以直接杀死肿瘤细胞,还可以通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)产生抗肿瘤的免疫应答。除了残留的肿瘤细胞,术后免疫抑制性TME也是导致肿瘤复发和转移的另一个重要因素。因此,本论文设计了一种可注射的两性离子水凝胶系统,用于术后残留肿瘤细胞的杀伤以及免疫抑制TME的重塑,具有抑制肿瘤复发的效果。本论文的主要研究内容如下:(1)合成了具有化疗与CDT联合杀伤肿瘤效果的载药纳米粒,并对其进行了理化性质的表征与体外细胞生物学研究通过在碱性条件下H2O2和Cu2+的配位,并同时加入DOX,制备了装载DOX的过氧化铜纳米粒(CuO2/DOX)。为了提高肿瘤细胞的靶向性,将巨噬细胞膜涂覆在纳米粒的表面制备具有肿瘤靶向功能的包膜纳米粒(M/CuO2/DOX)。使用马尔文粒径仪、透射电子显微镜(TEM)以及X射线光电子能谱(XPS)对M/CuO2/DOX的理化性质进行表征。选择4T1细胞为模型细胞,对M/CuO2/DOX的摄取、细胞毒性和诱导ICD的能力进行验证。结果表明,M/CuO2/DOX具有良好的肿瘤细胞积累以及诱导细胞凋亡和ICD的能力。(2)合成了具有抗蛋白质吸附和降解性能的两性离子水凝胶并对其理化性质进行表征甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱(SBMA)通过自由基聚合得到甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱聚合物(PSBMA)。PSBMA可以在生理盐水中通过静电作用自组装形成水凝胶(PSBMA水凝胶)。通过核磁共振氢谱(1H-NMR)和红外光谱(FT-IR)验证其成功合成。通过扫描电子显微镜(SEM)观察其内部为多孔的结构。选择牛血清白蛋白(BSA)以及4T1细胞作为模型蛋白和细胞,证明了其良好的抗蛋白吸附和抗细胞粘附性能。通过溶血实验和细胞毒性实验验证了其具有良好的生物相容性。(3)合成了包载M/CuO2/DOX与干扰素基因oncologic outcome刺激因子(STING)激动剂2′,3′-cGAMP 的 PSBMA 水凝胶(Gel@M/CuO2/DOX/STING),并对其理化性质进行表征将M/CuO2/DOX与STING激动剂2′,3′-cGAMP一起装载到PSBMA水凝胶中得到Gel@M/CuO2/DOX/STING。使用流变仪测定了水凝胶的流变行为。体外降解和药物释放结果表明,水凝胶可以在生理盐水中逐渐降解并释放药物。(4)Gel@M/CuO2/DOX/STING用于术后肿瘤治疗的研究将水凝胶植入手术切除肿瘤后的空腔内。水凝胶可以在生理条件下逐渐降解并释放M/CuO2/DOX和2′,3′-cGAMP。M/CuO2/DOX可被肿瘤细胞选择性摄取,杀死肿瘤细胞并诱导ICD。2′,3′-cGAMP激活STING途径并上调与干扰素(IFN)信号相关的基因,重塑免疫抑制性TME。在小鼠4T1肿瘤术后切除模型中,Gel@M/CuO2/DOX/STING既可以杀死残留的肿瘤细胞,又能促进树突状细胞(DCs)的成熟,增强肿瘤特异性CD8+T细胞浸润,并最终有效预防术后Talazoparib分子量复发和转移。