目的锰是机体维持正常生理功能所必需的微量元素之一,但是过量的锰暴露则会引起锰中毒,出现类帕金森病的临床症状,并且呈不可逆进行性发展,导致严重的神经退行性疾病。然而,目前关于锰中毒的机制尚未完全阐明。近Baf-A1分子式年来,组蛋白乙酰化在神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用。因此,本研究拟通过建立亚慢性锰中毒动物模型,筛选响应锰暴露的组蛋白H3乙酰化修饰位点,为进一步探讨组蛋白H3乙酰化修饰在锰致大鼠神经毒性机制研究提供科学依据。方法按体重将40只SPF级雄性SD大鼠(80～100 g)随机分为4组,分别为空白对照组(灭菌纯水)、低剂量染锰组(5 mg/kg)、中剂量染锰组(10mg/kg)、高剂量染锰组(15 mg/kg),MnCl2·4H2O和灭菌纯水按0.2 ml/100 g进行腹腔注射,5 d/w,1次/d,连续16周。染毒结束后采用液相二级质谱联用(LC-MS-MS)筛选纹状体中响应锰暴露的组蛋白H3乙酰化修饰位点,并用免疫印迹法(western blot)进行验证;采用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)检测纹状体中锰含量;采用person相关系数进行相关性分析。结果 1.锰中毒大鼠纹状体差异性组蛋白H3乙酰化修饰位点的筛选:按高剂量染锰组蛋白相对表达量较空白对照组升高或降低1.5倍且P<0.05进行筛选,结果发现,纹状体中响应锰暴露的组蛋白H3乙酰化上调位点有H3K18ac、H3K9ac、H3K14ac、H3K23ac、H3K56ac、H3K79ac,下调位点有H3K27ac、H3K36ac。2.锰中毒大鼠纹状体差异性组蛋白H3乙酰化修饰位点的验证:与空白对照组比较,H3K79ac修饰水平在各染锰组中均升高,H3K9ac、H3K14ac、H3K18ac、H3K56ac修饰水平在中、高剂量染锰组升高;H3K27ac、H3K36ac修饰水平在各染锰组均降低,差异均具有统计学意义(P<0.05);各组H3K23ac蛋白表达无明显改变arbovirus infection。3.锰中毒大鼠纹状体中组蛋白H3乙酰化修饰水平与锰含量的相关性分析C59临床试验:纹状体H3K18ac修饰水平与锰含量呈正相关关系,H3K27ac、H3K36ac修饰水平与锰含量呈负相关关系(P均<0.05)。结论亚慢性锰暴露可致大鼠纹状体中组蛋白H3K18ac修饰水平升高,H3K27ac、H3K36ac修饰水平降低,其与锰含量分别呈正负相关关系,组蛋白H3乙酰化修饰水平的改变可能在锰致大鼠神经系统损伤中发挥重要作用。