研究背景和目的肠黏膜中细胞增殖、分化和凋亡之间平衡的破坏,导致黏膜稳态环境失调,是结肠癌的早期特征之一。在结肠粘膜各种细胞类型中,分泌细胞是分化细胞的主要群体之一,主要涵盖杯状细胞和肠内分泌细胞。尽管分泌细胞与含黏液结肠癌组织学亚型密切相关,且在肠道炎症性疾病的发病机制BYL719分子量中与免疫细胞相互作用,但分泌细胞富集特征是否与肿瘤微环境(TME)异质性相关以及是否有助于结肠癌患者分型和预后预测尚未得到充分研究。因此,本研究的主要目的是:(1)解析结肠癌组织中不同分泌细胞基因签名的富集水平与肿瘤微环境、生物学通路以及临床预后的关联;(2)基于分泌细胞Aboveground biomass基因签名富集特征识别结肠癌分泌细胞分型;(3)建立可量化分泌细胞分型的新型评分模型,并探索其临床作用;(4)探索特定分泌细胞分型结肠癌患者化疗耐药的分子机制及其潜在的治疗策略。研究方法与结果1.通过PCA算法获得结肠癌中不同分泌细胞基因签名的富集水平,解析了其与肿瘤微环境、生物学通路以及临床预后的关联。其中,肠内分泌细胞和2型杯状细胞基因签名的富集水平之间存在显著的正相关关系,且二者均与基质细胞的浸润、基质通路的激活、化疗耐药和不良预后显著正相关。2.通过聚类分析识别出结肠癌患者存在四种稳健的分泌细胞分型(SCS1、SCS2、SCS3和SCS4)。其中,SCS2亚型以基质细胞浸润和基质相关通路激活为主要特征,无法从辅助化疗获益且预后不良。3.运用机器学习算法建立了可量化分泌细胞分型的新型评分模型,即分泌细胞分型评分(SCS score)。SCS score由7个关键基因组成,其能够有效区分SCS2亚型患者,是结肠癌患者预后预测和辅助化疗获益预测的有力工具。4.通过生物信息学分析方法识别经CRISPR沉默文库筛选的氟尿嘧啶耐药基因与在SCS2亚型上调寻找更多的基因集,最终筛选出7个介导SCS2亚型化疗耐药的潜在基因,并识别出PI3K抑制剂可作为SCS2亚型结肠癌患者的潜在治疗药物。研究结论本研究识别出结肠癌患者四种稳健的分泌细胞亚型(SCS分型),并建立了可量化分泌细胞分型的评分模型(SCS score)。高SCS score能够区分SCS2亚型,该亚型以基质细胞浸润和基质相关通路激活为主要特征,预示预后不良和化疗耐药,但对PI3K抑制剂存在高敏感性。我们的研究表明,SCS score有望成为TNM分期的补充方法,辅助预后预测和指导化疗决策。