化学农药喷施漂移造成的环境空气污染问题已引起高度关注。农药复配制剂的广泛使用及不同农药的同时使用会导致环境空气中农药多残留问题,人体吸入暴露多种农药残留会产生联合毒性效应,增加对人体健康的潜在风险。吸入生物可给性是科学评价农药残留暴露风险的重要指标,可准确反映农药多残留在人体内实际暴露水平。本文评估了苯醚甲环唑和高效氯氟氰菊酯单残留对施药人员的吸入暴露风险水平,研究了高效氯氟氰菊酯与甲维盐等8种不同农药残留在单一和联合暴露下对A549细胞增殖活力的毒性效应,选择以拮抗、相加、协同3种联合作用类型为代表性农药组合,开展供试农药多残留吸入生物可给性和联合毒性效应评价,定量评估供试农药多残留联合暴露的健康风险水平,结果为正确评价农田施药场景下农药多残留对施药人员和施药环境周边人群的吸入暴露风险提供理论基础。主要研究结果如下:1.农田喷雾施药场景下农药单残留吸入暴露风险评估以苯醚甲环唑和高效氯氟氰菊酯为研究对象,建立了供试农药吸入生物可给性的体外肺模拟方法,测定苯醚甲环唑和高效氯氟氰菊酯的吸入生物可给性分别为43.33%、45.85%;采用人非小细胞肺癌A549细胞,以增殖活力为效应终点,通过基准剂量法计算出供试农药单一暴露下的毒性阈值分别为0.471 mmol/L、5.60 mmol/L。基于农田喷雾施药场景下苯醚甲环唑和高效氯氟氰菊酯的单位暴露量(UBaricitinib IC50E),结合获得的供试农药吸入生物可给性开展了针对施药人员的吸入暴露评估,结果表明,基于吸入生物可给性的苯醚甲环唑和高效氯氟氰菊酯的暴露阈值(MOE)分别为8.97×10~5-5.47×10~6、4.87×10~3-5.24×10~4,均在可接受范围内(>100)。2.基于A549细胞增殖活力的农药多残留联合毒性阈值以高效氯氟氰菊酯为研究对象,采用A549细胞模型,研究了高效氯氟氰菊酯与甲维盐、辛硫磷、马拉硫磷、噻虫嗪、吡虫啉、噻虫胺、呋虫胺、啶虫脒等8种农药在单一和联合暴露下对A549细胞增殖活力的毒性效应,明确了高效氯氟氰菊酯与甲维盐、辛硫磷、啶虫脒分别作为协同、拮抗和相加联合作用的代表性农药组合。通过基准剂量法推导了供试农药单一暴露和联合暴露的毒性阈值,结果表明,甲维盐、辛硫磷、啶虫脒对A549细胞增殖活力的毒性阈值(BMDL)分别为0.009 mmol/L、0.151 mmol/L和0.031 mmol/L;高效氯氟氰菊酯分别与甲维盐、辛硫磷、啶虫脒联合暴露的毒性阈值(BMDL)分别为0.006 mmol/L、0.273 mmol/L和0.098 mmol/L,为农药多残留吸入暴露风险评估提供数据支撑。3.供试农药多残留吸入生物可给性体外模拟方法的优化与验证建立了供试农药吸入生物可给性的体外测定方法,采用响应面法进行优化设计,确定了供试农药残留的吸入生物可给性。结果表明,啶虫脒的吸入生物可给性分别为64.07%(GS)、58.36%(ALF)、67.14%(SLF);辛硫磷的吸入生物可给性分别为65.11%(GS)、51.01%(ALF)、57.99%(SLF)。通过将模式动物(小鼠)实验测定的供试农药生物有效性数据与其吸入生物可给性数据进行体内-体外相关性分析(IVIVC),明确当S/L为1/1000时IVIVC模型具有较好的相关性(R~2=0.7715-0.8595)。因此,确定供试农药残留的体外肺模拟方法参数为:滞留时间为21-24 h,固液比为1/1000,震荡速率为50-250 r/min,该方法下:啶虫脒、辛硫磷、高效氯氟氰菊酯的吸入生物可给性分别为40.31%、67.12%、46.09%,为应用吸入生物可给性开展供试农药多残留吸入暴露风险评估提供方法基础。4.基于生物可给性的农药多残留的吸入暴露风险评估基于农田喷雾施药场景下供试农药的单位暴露量,结合获得的供试农药吸入生物可给性开展针对施药人员和施药环境周边人群(50 m下风口处)的吸入暴露评估结果表明,高效氯氟氰菊酯与啶虫脒、辛硫磷、甲维盐联Bio-nano interface合暴露时,施药人员的日均暴露量(ADD)分别为1.52×10~(-5)-1.72×10~(-5) mg/kg·day、1.49×10~(-5)-1.83×10~(-5) mg/kg·day、7.82×10~(-6)-8.79×10~(-6) mg/kg·day;施药环境周边人群的日均暴露量(ADD)分别为1.16×10~(-9)-3.18×10~(-8) mg/kg·day、2.24×10~(-7)-2.25×10~(-9) mg/kg·day、1.04×10~(-8)-7.65×10~(-10)mg/kg·day。基于吸入生物可给性的高效氯氟氰菊酯与啶虫脒、辛硫磷、甲维盐联合暴露的暴露阈值(MOE)分别为1.84×10~4-2.72×10~9、1.11×10~4-9.01×10~8、9.95×10~2-1.14×10~8,均在可接受范围内(>100)。若不考虑吸入生物可给性这一重要因子,供试农药的MOE将会被Caspase抑制剂高估32-60%。