胶质母细胞瘤是最常见且恶性程度最高的胶质瘤类型之一,其患者的五年生存率不足5%。新兴的治疗手段不断涌现,例如靶向药物和免疫治疗等,尽管如此,近十年来病人的生存期未能得到显著延长。血脑屏障带来的生理阻碍和肿瘤间及肿瘤内部的异质性是新兴疗法未能取得有效临床结果的可能原因,其中,胶质瘤干细胞是肿瘤异质性的驱动力之一。因此,本论文的研究以从病人肿瘤组织中分离并通过干细胞培养方式培养的病人来源胶质瘤细胞系(patient-derived gliomacell lines,PDGCs)作为主要研究模型,将实验室前期工作中找出的小分子化合物作为研究对象,希望能够从中找到对胶质母细胞瘤有抑癌作用的小分子化合物,并对其抗癌作用的机制进行探索。本论文研究的主要工作和结果分为三个方面:一、探究维生素D及其类似物对PDGCs的抑制作用。以往的研究多聚焦于维生素D活性形式的抑癌作用,而我们的研究发现,相较于维生素D的活性形式,PDGCs对维生素D3本身更加敏感,同时,维生素D受体并非介导维生素D3抑癌作用的关键基因。通过RNAMC3临床试验测序的结果分析和实验验证,证明了对胆固醇稳态通路表达的调控是维生素D3抑制PDGCs细胞增殖的重要机制。二、探究洛伐他汀对PDGCs的抑制作用。洛伐他汀是常见的降血脂药物,在胶质母细胞瘤的临床前研究中被发现具有抗肿瘤活性。在实验室前期工作中发现氧化磷酸化亚型的PDGCs对洛伐他汀更加敏感,通过实验和RNA测序结果分析Medial approach证明,对胆固醇合成和氧化磷酸化通路的抑制是洛伐他汀发挥抑癌作用的重要机制。在体内实验中,洛伐他汀在小鼠异种移植肿瘤模型上展现出一定的抗肿瘤活性;三、测试了 12个激酶抑制剂对PDGCs的抑制作用,并从中选出4个酪氨酸激酶抑制剂,测试了它们在小鼠体内的药物耐受剂量和在小鼠异种移植皮下肿瘤模型上的治疗效果。其中,前列替尼对肿瘤生长有一定的抑制趋势。综R428说明书上所述,本文研究了维生素D、洛伐他汀和12个激酶抑制剂对PDGCs的抑制作用,阐明了维生素D和洛伐他汀的抑癌机制,其中维生素D对胆固醇稳态的调控鲜有报道。洛伐他汀和前列替尼在小鼠模型上展现出抗肿瘤活性,为临床治疗提供有潜力的新思路和新方向。