研究背景高级别胶质瘤(high grade glioma,HGG)是中枢神经系统最常见的原发性恶性脑肿瘤,包括2021年世界卫生组织(world health organization,WHO)中枢神经系统分类中的3级和4级胶质瘤。尽管近年来治疗水平提高,但HGG的预后没有明显改善,这可能和肿瘤之间及瘤内的显著异质性以及独特的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)差异相关,导致了肿瘤的复杂代谢变化。量化肿瘤代谢物(胆碱、肌酸等)的波谱分析能客观反映肿瘤内部生物学特征差异,二维~1H多体素化学位移波谱成像(chemical shift imaging,CSI)分析HGG肿瘤代谢异质性具备潜在优势,它覆盖范围广泛,可以获取多光谱矩阵。但临床应用中,受限于空间分辨力不足、信噪比较低等限制,传统的波谱分析不足以准确量化肿瘤局部的代谢差异。肿瘤是由多个差异较大、相互竞争的细胞亚群集合而成,表现为一种类似于生态系统中不同物种占据特定栖息地的形式,这些具有相同环境选择能力和细胞进化方式的肿瘤细胞群集合体称为生境。生境成像通过聚类具有相同放射学特征的体素来识别功能相关的肿瘤亚区域(生境),可显示瘤内组织特征的细微差异。同时,血流动力学和代谢异常的联合定量对识别瘤内组织特征的差异具有较大价值。因此,结合血流动力学相关的生境成像能够进一步提高波谱分析描述组织特征的能力,从而较传统的波谱分析在反映瘤内空间代谢差异方面更具优势。血液动力学组织特征(hemodynamic tissue signatures,HTS)生境是一种较为成熟的血管生境分割策略,在MRI解剖学分割的基础上导入肿瘤灌注参数,将肿瘤划分为4个血管生境,即高血管生成增强肿瘤生境(high-angiogenic enhancing tumor habitats,HAT)、低血管生成增强肿瘤生境(low-angiogenic enhancing tumor habitats,LAT)、浸润性水肿生境(infiltrated peripheral edema habitats,IPE)、血管源性水肿生境(vasogenic peripheral edema habitats,VPE),在保留有空间和血流信息的生境成像基础上量化肿瘤代谢,较直接量化肿瘤增强区或水肿区的代谢物水平能更准确地描述不同分子分型的HGG患者的代谢差异,建立肿瘤代谢水平与患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival time,OS)间的联系,以预测HGG分子特征和评估预后。研究目的HGG不良预后和肿瘤异常代谢相关,本研究通过对血管生境的定量波谱分析评估肿瘤局部的空间代谢差异,以预测HGG分子特征并评估患者预后。材料与方法1、临床资料研究纳入2016年1月至2020年12月的110名HGG患者,男性56例,女性54例,平均年龄50.54±13.19岁,IDH突变型27名,IDH野生型83名。通过电子病历和电话随访统计HGG患者的PFS和OS。PFS统计中,复发55例,未复发34例,失访21例。OS统计中,死亡44例,存活50例,失访16例。2、MRI扫描采用德国Siemens Verio 3.0 T超导性磁共振成像仪和8通道头颅线圈行T1加权成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2-weighted imaging,T2WI)、T2加权液体衰减反转恢复序列(T2-weighted fluid attenuation inversion recovery,Flair)、T1增强(T1WI contrasted-enhanced,T1CE)、动态磁敏感对比灌注加权成像(dynamic susceptibility contrast perfusion-weighted imaging,DSC-PWI)及二维~1H多体素化学位移成像(chemical shift imaging,CSI)。3、图像处理及生境构建从PACS系统以DICOM格式导出所有纳入患者的影像数据,转换为NII格式文件后使用Oncohabitats进行HTS分析,根据自适应算法获得的四个血管生境,由两名放射科医师独立评估各个生境内的CSI体素,纳入的CSI体素经审核后与HTS生境相对体积拟合,模拟血管生境的代谢比率。4、统计学分析使用加权最小二乘法(weighted least squares,WLS)模拟HTS生境的代谢比率(Cho/Cr和Cho/NAA)。利用Pearson相关系数验证每个生境代谢比率和独立于WLS拟合的灌注指数的相关性。将HGG患者Tezacaftor纯度的生境代谢比率分为IDH突变型组和IDH野生型组,设置肿瘤增强区的代谢比率为对照组,使用独立两样本t检验评估各个生境组间和肿瘤增强区组间的代谢比率是否存在差异。行ROC曲线检验HAT代谢比率、LAT代谢比率和增强区代谢比率对IDH基因型的预测效能,确定最佳阈值,计算特异度和敏感度,采用Z检验比较AUC值差异。单因素和多因素COX回归分析评估各个生境的代谢比率影响HGG患者预后的因素。使用R语言构建预测HGG患者中位PFS的诺模图。设置肿瘤增强区的代谢比率为对照组,根据生境代谢比率的中位数分别对患者进行二分类,使用Kaplan-Merier绘制生存曲线,组间OS差异行Log-rank检验。结果1、血管生境代谢比率的构建与校验WLS显示HAT和LAT的相对生境体积(血管生境占肿瘤总体积的比值)和相应生境的代谢比率存在线性关系(p<0.05),IPE和VPE相对生境体积和生境的代谢比率不存在线型关系(p>0.05),证明HAT和LAT的代谢比率可根据生境相对体积进行拟合,补充无法直接CSI波谱定量的血管生境的代谢比率。Pearson相关系数证明血管生境的代谢比率和独立于WLS拟合过程的生境灌注指数成正相关,以HAT的Cho/Cr最佳(r CBV,r=0.517),验证血管生境代谢比率的可靠性。2、血管生境的代谢比率预测IDH基因型的效能独立两样本t检验显示,基于HAT和LAT的代谢比率,IDH突变型和IDH野生组组间存在显著差异。HAT生境显示,Cho/Cr组间(IDH突变型:Cho/Cr=2.29±0.24,IDH野生型:Cho/Cr=2.58±0.33,t=4.099,p<0.05,95%CI=0.147-0.422)和Cho/NAA组间(IDH突变型:Cho/NAA=4.47±0.92,IDH野生型:Cho/NAA=4.93±0.72,t=2.736,p<0.05,95%CI=0.129-0.804)差异显著。作为对照,基于肿瘤增强区的代谢比率,IDH突变型和IDH野生组组间无显著差异(p>0.05)。ROC曲线显示,在HAT中,Cho/Cr和Cho/NAA预测IDH突变型的最佳诊断临界值分别为2.56(AUC=0.749,Spec.=85.2%,Sens.=59.0%)和3.92(AUC=0.693,Spec.=70.4%,Sens.=71.1%)。Z检验显示HAT代谢比率的预测效能显著强于肿瘤增强区代谢比率(Cho/Cr,p<0.05,Z=2.824,95%CI=0.067-0.371;Cho/NAA,p<0.05,Z=1.965,95%CI=0.000-0.341)。3、血管生境的代谢比率评估HGG患者预后的效能Cox回归分析显示,HAT和LAT的Cho/Cr、Cho/NAA均是影响患者预后的危险因素,且HAT的Cho/Cr是独立危险因素。分别构建预测HGG患者中位PFS的诺模图和评估患者OS的Kaplan-Merier生存曲线。Cho/Cr和Cho/NAA的诺模图显示,通过1000次自举验证,两幅诺模图的预测C指数分别为0.747和0.769,具备良好的预测效能。Kaplan-Merier生存曲线显示,以血管生境代谢比率进行二分类的高代谢组和低代谢组之间,OS存在差异,低代谢组生存时间更长,组间差异时间9个月(p<0.05)。对照组是以肿瘤增强区代谢比率进行二分类的高增强组和低增强组,组间有6个月的OS差异,但不具统计学意义(p>0.05)Eukaryotic probiotics。结论1、基于血流动力学生境的波谱分析能描述不同分子分型的HGG患者的代谢差异,可弥补传统波谱分析的局限,预测肿瘤的IDH基因突变状态。2、基于血流动力学生境的代谢比率是影响患者预后的危ABT-263险因素,可构建准确性较高的预测HGG患者中位PFS的诺模图,评估患者OS的效能也显著优于传统波谱分析。