目的:本课题拟用经皮给药的方式,研制出有一定载药量、粒径均匀、稳定性良好、有较好透皮吸收特性的左旋四氢巴马汀(l-THP)脂质体并制成凝胶剂,测试其透皮吸收的特性,为l-THP的外用制剂应用提供参考。方法:1.建立l-THP的高效液相分析方法,采用紫外检测器对l-THP进行检测,采用蒸发光散射检测器对脂质体中卵磷脂和胆固醇进行检测。采用薄膜分散法-高压均质法制备脂质体,以载药量、粒径、粒径分布指数(PDI)、Zeta电位为指标,通过正交实验比较制备工艺和处方配比,选择最优处方和制备工艺制备l-THP脂质体凝胶并对其稳定性进行考察。2.将l-THP脂质体凝胶涂布于大鼠皮肤,用液质联用Biomass pyrolysis技术测定0-24小时的血药浓度,拟合药时曲线,计算l-THP经皮给药的药物代谢动力学参数。3.通过S9体系的代谢实验,比较l-THP在大鼠肝脏和皮肤组织中的代谢情况。4.使用Franz扩散池,将l-THP脂质体凝胶剂及乳膏剂涂布在Strat-M(?)人工膜上测试l-THP在24小时内的透过速率。结果:1.建立了可用于测试脂质体中卵磷脂、胆固醇和l-THP含量的高效液相分析方法。根据单因素考察及正交试验优选的脂质体处方及制备工艺为:卵磷脂,l-THP和胆固醇的质量比为10:3:1,磷脂水化时的浓度为10 mg/m L,采用薄膜分散法,将原料溶于二氯甲烷制备成膜;水化时间为3小时,超声功率为250W,2分钟;后经高压均质器处理得到l-THP脂质体。其包封率为18.79%,载药量为4.33%,平均粒径68.56 nm,PDI为0.27,电位为-41.27 m V。以最优处方脂质体制备的l-THP脂质体凝胶,在储存条件为4℃和30℃时在45天内稳定性良好。2.大鼠透皮吸收实验中,脂质体凝胶组血液中的l-THP达峰时间t_(max)为1.2小时,最高血药浓度C_(max)为0.16μg/m L,t_(1/2)为64 h,乳膏组药物t_(max)为1.2小时,C_(max)为0.10μg/m L,t_(1/2)为9h,脂质体凝胶的血药浓度曲线下面积AUC_((0-24))是乳膏剂的2.3倍。3.S9代谢实验:l-THP的PBS溶液在肝脏S9体系的代谢速率为0.0067μg/m L/min,在皮肤S9体系的代谢速率为0.0027μg/m L/min,l-THP在肝脏S9体系的代谢速率是皮肤中的2.5倍。l-THP脂质体溶液在肝脏S9体系的代谢速率为0.0032μg/m L/min,与其在皮肤S9中的速率相当。4.体外人工膜渗透试验结果显示,l-THP乳膏剂的面积单位累积渗Talazoparib IC50透量高于l-THP脂质体凝胶剂,当药物体外渗透时间达到24小时,l-TLapatinib小鼠HP脂质体凝胶剂和l-THP乳膏剂的面积单位累积渗透量Q_n分别为0.05 mg/cm2和0.08 mg/cm2。结论:1.薄膜分散法-高压均质法成功制备了l-THP脂质体,该方法制备工艺简单、重复性良好,所制备的l-THP脂质体载药量、粒径、PDI、Zeta电位等参数良好,在4℃和30℃时45天内稳定性良好。2.与l-THP乳膏相比,l-THP脂质体凝胶剂能提高l-THP生物利用度,是有良好发展前景的l-THP制剂。3.l-THP在体外肝脏S9模型的代谢速率是皮肤中的2.5倍,推测l-THP在经皮吸收过程中受代谢酶的影响较小。