[研究背景和目的]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的成人白血病,在中国的发病率比欧洲低10-20倍,存在差异的原因暂不明确。目前对于中西方CLL患者在临床、生物学特征和预后方面的差异了解不足,既往中国已报道的研究队列病例数较少。免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变型是CLL的独立预后不良因素,但中国CLL患者使用不同IGH-VDJ片段的预后特点暂不清楚。本研究通过大系列病例资料探讨中国CLL患者的临床和生物学特征、不同治疗方案的比例和疗效及真实世界生存结局,并对IGHV突变状态、IGH-VDJ片段使用特点和B细胞受体(BCR)同型模式及上述因素对预后的影响进行分析,拟从免疫遗传学角度探讨中西方CLL患者之间不同发病率及临床特征的原因。[方法]回顾性分析2000年2月至2020年12月中国医学科学院血液病医院收治的2005例CLL患者的病例资料。收集1223例中国CLL患者的免疫球蛋白序列,并与欧洲和美国(以下简称西方)已发表的7424例CLL患者的免疫球蛋白序列进行IGHV基因突变状态、IGH-VDJ基因片段使用情况及BCR同型模式频率等比较。采用x2检验或Fisher精确概率法进行计数资料的Trichostatin A组间比较;采用Maan-Whitney U检验进行偏态分布计量资料的组间比较。采用Kaplan-Meier法计算生存率,应用log-rank检验进行组间生存率的比较。[结果]临床特征:2005例CLL患者诊断时中位年龄为61(20-92)岁,较西方CLL患者年轻近10岁,男女比例为1.8:1,与西方报道相似。就诊时无症状仅发现血常规异常的患者比例(49.0%)较西方国家(70%)偏低,Binet分期B、C期比例(69.3%)、Rai分期中高危比例(78.7%)较西方CLL患者更高。与西方报道相比,诊断时免疫表型积分≥3分的患者比例(96.2%)相似,流式检测CD5、CD23、FMC7阳性比例更高,CD22弱阳性比例更高,CD10阳性比例更低。生物学特征:免疫荧光原位杂交(FISH)检测RB1缺失(20.9%)比例较西方国家偏低,12号染色体三体(20.1%)、IgH易位(16.6%)、del(17p)(11.3%)和 del(11q)(10.8%)的比例与西方报道相似。治疗方案和生存结局:在1476例有治疗资料的患者中,1191例(80.7%)开始治疗,比例高于西方国家。诊断至首次治疗时间(TTFT)为7.0(95%CI 4.1-9.9)个月,较西方报道更短。在开始治疗的患者中,一线接受传统化疗、免疫化疗和靶向治疗的比例分别为:69.1%、14.4%和16.5%,总有效率(ORR)分别为68.6%、88.2%、94.3%(P<0.001)。中位无进展生存(PFS)时Imidazole ketone erastin间为 44.0(95%CI 40.5-47.5)个月,5 年 PFS 率为 36.8%(95%CI 32.9%-40.7%),10 年 PFS 率为13.7%(95%CI 10.0%-17.4%)。中位总生存(OS)时间为 136.0(95%CI 123.4-148.6)个月,5 年 OS 率为 78.7%(95%CI 76.5%-80.9%),10 年 OS 率为 53.9%(95%CI 50.2%-57.6%)。一线接受免疫化疗和靶向治疗的CLL患者PFS和OS均优于接受传统化疗的CLL患者,一线治疗后取得部分缓解(PR)及以上疗效可获得更长的 PFS、OS。在复发难治的543例CLL患者中,二线接受传统化疗、免疫化疗和靶向治疗的总有效率分别为 49.5%、60.8%、85.5%(P<0.001),中位 PFS 为 31.0(95%CI 27.4-34.6)个月,中位OS为84.0(95%CI 75.7-92.3)个月。比较一线分别接受FCR、R-CHOP方案治疗的患者疗效和生存,两队列的ORR、中位PFS、中位OS均相似。有趣的是,在本研究中观察到女性OS比男性更长。此外,年轻患者的中位OS接近13年,而老年患者的中位OS不足10年。对年龄<40岁的极年轻CLL患者进行分析,并与美国MD安德森癌症中心(MDACC)报道的极年轻CLL患者的特点进行比较发现,本研究中极年轻CLL患者Rai分期高危比例更高、TTFT更短,5年、10年OS率较MDACC报道偏低。IGH-VDJ使用特征及对预后的影响:与西方CLL患者相比,中国CLL患者IGHV突变型的比例更高(65.8%对54.9%,P<0.001),更常使用IGHV4、IGHV7片段,不常使用 IGHV1 片段。中国 CLL 患者使用 IGHV4-34、IGHV4-39、IGHV4-59、IGHV3-74片段的频率更高,而使用IGHV1-69、IGHV1-2、IGHV3-21片段的频率较低。IGHD3片段为中国和西方CLL患者最常使用的D区片段,中国CLL患者使用IGHD6、IGHD3-10、IGHD6-13、IGHD3-9、IGHD5-12、IGHD2-21、IGHD5-18 片段的频率更高,而使用IGHD3-3、IGHD2-2片段的频率偏低。IGHJ4片段为中国和西方CLL患者最常使用的J区片段,但中国使用频率高于西方。此外,中国比西方CLL患者使用IGHJ5片段的频率更高,使用IGHJ6片段的频率更低。本研究中15.3%的CLL患者具有BCR同型模式,主要BCR同型模式占7.4%,均低于西方报道的频率。此外,中国CLL队Nasal pathologies列中出现亚群#8、亚群#4、亚群#77的频率更高,而亚群#2的频率较低。与既往报道相一致,IGHV未突变型的CLL患者中位TTFT、中位PFS、中位OS均较短。重链互补决定区3(HCDR3)序列氨基酸长度≥17的CLL患者预后不良。值得关注的是,使用IGHV1片段的CLL患者PFS更短,并独立于IGHV突变状态。使用IGHD4片段的CLL患者中位TTFT更长,而中位PFS、中位OS更短。此外,是否使用IGHV1-69片段、IGHD4-17片段、IGHJ4片段和IGHJ6片段对预后的影响均具有统计学意义。具有BCR同型模式的患者中位PFS、中位OS较非BCR同型模式的患者更短,但差异不具有统计学意义。[结论]本研究是迄今为止关于中国CLL患者最大规模的真实世界研究,这些数据可作为评估新疗法的重要基线,为今后中国CLL的临床研究奠定基础。尽管与西方CLL患者相比,中国CLL患者诊断时更年轻,临床分期更晚,需要治疗的比例更高,TTFT更短,IGHV突变型比例更高,IGH-VDJ使用特征不同,但整体生存结局与西方研究报告的结果相似。同时,本研究报道了中国CLL最大系列的IGHV使用特征及其对预后影响的数据,病例数接近目前已发表最大队列的两倍。中国与西方CLL患者的IGHV突变比例、IGH-VDJ基因使用频率和BCR同型模式分布等均存在差异,提示中西方CLL患者在发病过程中可能存在不同的抗原暴露。[研究背景和目的]套细胞淋巴瘤(MCL)是一种具有临床和生物学异质性的成熟B细胞肿瘤,患者以老年男性为主,常侵犯结外部位,兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。MCL主要分为经典型套细胞淋巴瘤(cMCL)和白血病性非淋巴结型套细胞淋巴瘤(nnMCL)两类亚型。nnMCL较为罕见,国内仅有少量个案报道,临床医师对其总体认识仍然不足。本研究对nnMCL患者的临床和生物学特征及预后特点进行探讨,并与cMCL比较,总结两者差异,以提高血液科医师对此疾病的认识。[方法]回顾性分析2000年11月至2020年10月中国医学科学院血液病医院确诊的14例nnMCL患者和238例cMCL患者的临床资料。比较nnMCL患者和cMCL患者在临床、生物学特征和预后方面的差异。计数资料以例(%)表示,采用x2检验或Fisher精确概率法进行组间比较;偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,采用Maan-Whitney U检验进行组间比较。采用Kaplan-Meier法计算生存率,应用log-rank检验进行组间生存率的比较。[结果]与cMCL患者相比,nnMCL患者淋巴结肿大比例更低(28.6%对90.5%,P<0.001),出现B症状比例更低(0.0%对40.5%,P=0.002),中位白细胞计数(25.8×109/L 对 8.6×109/L,P=0.002)、淋巴细胞计数(23.5×109/L 对 2.2×109/L,P<0.001)更高,贫血比例更低(14.3%对45.1%,P=0.024),免疫表型CD200表达比例更高(57.1%对14.6%,P=0.001),CD23表达比例更高(57.1%对13.5%,P<0.001),而CD5、CD38和SOX11表达比例更低(71.4%对97.4%,P=0.001)、(28.6%对 69.6%,P=0.005)、(20.0%对 77.9%,P=0.014),免疫球蛋白重链可变区(IGHV)突变比例更高(100.0%对26.0%,P<0.001)。而年龄、性别、血小板计数、套细胞淋巴瘤国际预后评分系统(MIPI)分组、脾脏肿大比例等差异无统计学意义,FISH检测P53基因缺失、ATM基因缺失、RB1基因缺失、12号染色体三体阳性及染色体复杂核型比例等差异无统计学意义。nnMCL患者诊断至首次治疗时间(TTFT)为19个月。14例nnMCL患者中,6例仍在观察,8例开始治疗,总有效率(ORR)为100%(8/8),完全缓解4例(50.0%),部分缓解4例(50.0%),中位总生存期、无进展生存期均未达到。[结论]nnMCL患者呈惰性进程,CD23、CD200表达比例更高,SOX11、CD5、CD38表达比例更低,多数患者存在IGHV突变,预后相对较好,观察和等待是一个可选方案。