研究目的:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是最常见的关节疾病之一,发病机制未明,暂无有效药物可以延缓疾病进程,骨关节炎晚期常常需要手术干预,给社会医疗带来极大的负担和压力。因此,对骨关节炎机制的深入探索,找到相应的药物靶点是十分迫切的任务。调控软骨下骨骨重构是OA药物靶点研究的重要方向。本研究结合课题组早期成果,将调控骨发育与代谢的EGFR信号通路作为重点研究对象,旨在阐明EGFR信号通路调控骨关节炎软骨下骨骨重塑的机制,为寻找OA药物靶点提供一个新Empagliflozin说明书思路。研究方法:体内通过蛋白免疫印迹、免疫组化验证Mig6-EGFR信号在骨关节炎软骨下骨中激活。构建成骨细胞特异性敲除Mig6的小鼠并进行生长发育体征的记录,通过CT、Trap染色、免疫组化染色等评估成骨细胞Mig6敲除激活EGFR对小鼠膝软骨下骨破骨细胞及成骨细胞功能的影响。通过在转基因小鼠膝关节构建DMM-OA模型,评估Mig6敲除EGFR激活对软骨下骨骨重塑及软骨退变的影响。通过多重荧光免疫组化染色验证成骨细胞Mig6-EGFR信号轴激活通过影响Rankl/OPG的分泌影响破骨细胞。在体外更多构建成骨细胞机械应力加载模型,应用Transwell小室模拟成骨细胞和破骨细胞之间的交互作用,通过成骨细胞与破骨细胞的共培养,证明了机械应力作用下成骨细胞Mig6-EGFR信号轴能够激活破骨细胞。通过茜素红染色和ALP染色验证了 Mig6-EGFR信号轴具有调控成骨细胞分化的功能。研究结果:Mig6-EGFR信号轴在人及小鼠膝骨关节炎软骨下骨的成骨细胞中过度激活;成骨细胞特异性敲除Mig6影响小鼠的生长发育速度,但是不会导致小鼠胚胎死亡及肢体残缺;成骨细胞特异性敲除Mig6促进小鼠第五腰椎及膝软骨下骨中破骨细胞激活及成骨细胞分化,小鼠的骨转换速率加强,矿化程度下降。成骨细胞特异性敲除Mig6通过上调Rankl/OPG的比例,激活破骨细胞,加速软骨下骨骨重构,并加速骨关节炎进展及软骨退变。Mig6-EGFR信号轴具有双相调控成骨细胞分化的功能。Mig6-EGFR响应机械应力,促进破骨细胞分化,增强破骨细胞的骨吸收能力。研究结论:MigMagnetic biosilica6-EGFR信号轴是一个经典的受体酪氨酸激酶通路,其在骨代谢中的作用与机械应力息息相关。通过调控Mig6-EGFR能够有效的调控OA中软骨下骨的骨重构并影响OA的进展,为早期OA药物靶点提供重要的参考。