热敏灸社区慢性病管理实效性随机试验关键技术的探索构建及实证研究

目的:实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial,pRCT)多用于评估真实医疗环境下复杂干预的整体效果。热敏灸疗法具有复杂干预及个体化治疗特点,融合了真实世界研究和随机化特点的pRCT更适合社区环境下热敏灸实际治疗效果的评估。因此,pRCT可为热敏灸社区管理效果提供高级别证据,从而为政府卫生决策与管理提供依据,有助于推动“热敏灸小镇”的高质量建设和发展。然而,热敏灸pRCT的顺利开展在临床研究方法学上面临诸多挑战,包括合理确定疗效评价的效应指标,控制数据分析过程中的混杂偏倚。这些关键的方法学难点能否得到合理的解决关系到热敏灸pRCT研究设计的科学性以及研究结果的可靠性。基于此,本研究聚焦社区热敏灸pRCT实施过程中的关键技术问题,以原发性高血压为例,进行方法构建及实证研究,以期为热敏灸社区管理模式的效果评价提供科学的研究范式,为“热敏灸小镇”的建设提供基于真实世界的循证医学证据。研究方法:1、方法学构建(1)构建患者/家属自我报告核心指标集(Core Outcome Set,COS)系统文献复习提取热敏灸/艾灸治疗高血压相关研究所涉及的结局指标,并通过医生及患者问卷调查,补充额外的结局指标,形成指标条目池。根据指标条目池制作德尔菲(Delphi)调查问卷。开展多学科专家Delphi调查,获得专家对结局指标适用性和重要性的观点。最后,通过专家共识会议评估结局指标在社区环境下自我报告的可行性、合理性以及全面性,形成热敏灸治疗高血压社区pRCT患者/家属自我报告COS。(2)构建核心混杂因素集系统文献复习提取高血压相关临床研究所涉及的混杂因素,并通过小组讨论的形式补充额外的混杂因素,形成混杂因素条目池。根据条目池制作Delphi调查问卷。开展多学科专家Delphi调查,获得专家对混杂因素适用性和重要性的观点,最终形成热敏灸治疗高血压社区pRCT核心混杂因素集2、实证研究开展社区高血压患者热敏灸自我管理的多中心、实效性、平行组、患者偏好随机对照试验。首先将社区(7个)整群随机分为强制随机(3个)和患者偏好(4个)两个群组。强制随机群组中,120例高血压患者完全随机进入试验组(热敏灸+原降压方案)或对照组(仅用原降压方案)。患者偏好群组中(非随机组),200例患者依据自身偏好的选择进入热敏灸组或对照组;40例无明确偏好的患者,则进行随机分组。随Tezacaftor生产商机部分或者偏好部分的患者分配比例均为1:1。一共治疗6个月,热敏灸建议每日施灸1次,每周不少于2次。每月随访一次进行疗效评价,以收缩压(Systolic Blood Pressure,SBP)作为主要结局指标(收缩压相对基线变化),次要结局指标包括舒张压(Diastolic Blood Pressure,DBP)、降压有效率、生活质量评分、中医症状评分、新发心血管事件、热敏灸治疗的依从性和安全性评价。研究结果:1、方法学构建(1)构建患者/家属自我报告COS经过文献复习、问卷调查、Delphi调查以及共识会议,最终一共有29个指标纳入热敏灸治疗高血压社区pRCT自我报告COS,分为热敏灸普适性的临床研究结局指标和疾病相关指标两部分,包括5个热敏灸感指标(是否出现热敏现象、灸感空间位置、灸感强度、灸感出现频次、灸感舒适度)、6个普适性生活质量和症状指标(健康调查简表评分(SF-36)、健康调查简表评分(SF-12)、疼痛视觉模拟评分(VAINCB018424S)、抑郁筛查量表评分(PHQ-9)、欧洲五维健康量表(EQ-5D)、中医症状评分)、7个安全性指标(烫伤、发泡、晕灸、上火、便秘、皮hepatic diseases肤过敏、哮喘)、4个研究方案依从性指标(热敏灸每日治疗时长、热敏灸每周频率、热敏灸施灸穴位、对建议生活习惯的依从性)、3个经济学评价指标(药物自购费用、门诊治疗费用、住院治疗费用)、4个高血压疾病相关指标(收缩压、舒张压、新发心血管事件、新发脑血管事件)。(2)构建核心混杂因素集经过文献复习、小组讨论以及Delphi调查,最终一共有14个混杂因素纳入热敏灸治疗高血压社区pRCT核心混杂因素集,包括7个人口学特征和生活习惯因素(年龄、研究中心、BMI、吸烟、饮酒、锻炼、睡眠时间),4个基线血压和心血管疾病指标因素(收缩压、舒张压、高血压分期、高血压病程),1个合并症因素(冠心病/Charlson合并症指数),2个合并用药因素(是否服用降压药、降压药剂量)。2、实证研究研究完成情况:2021年3月至6月,随机部分和非随机部分分别招募了160例和240例患者。随机部分和非随机部分分别有140例患者和210例患者完成了第6月随访访视,总体随访率为87.5%。研究结果显示:(1)SBP:随机和非随机部分中,热敏灸组随访第1-6月的SBP与基线相比均呈显著下降趋势,降幅与对照组相比在所有访视点均显著更大(随机部分第6月:(MD=-10.57 mm Hg,95%CI[-14.98,-6.16],P<0.001)。(2)DBP:随机部分中,与对照组相比,热敏灸组DBP仅前4月表现出更显著的下调DBP作用,但优势未能维持至第5月(MD=-2.61 mm Hg,95%CI[-5.72,0.49],P>0.05)和第6月(MD=-2.40 mm Hg,95%CI[-5.46,0.65],P>0.05)。而在非随机部分中,热敏灸下调DBP的作用却主要在后4月的随访中显现(第4月无统计差异)。(3)降压有效率:随机和非随机部分中,热敏灸组降压有效率在所有访视点均高于对照组;随机部分中,组间差异仅在第6月显著(OR=4.00,95%CI[1.81,8.83],P<0.001);非随机部分中,从第2月起组间差异显著,且在此后各次访视持续扩大。(4)高血压中医症状评分:随机部分热敏灸组仅在第6月的改善幅度显著大于对照组(MD=-2.50,95%CI[-4.14,-0.86],P<0.01);而非随机部分热敏灸组在第3月和第6月改善幅度均显著大于对照组。(5)生活质量:随机部分热敏灸组第6月的EQ-5D-5L健康效用值(MD=0.034,95%CI[-0.001,0.069])和EQ VAS得分(MD=5.93,95%CI[2.26,9.59],P<0.01)改善幅度与对照组相比分别有边缘显著差异和显著差异。而非随机部分中,第3和第6月EQ-5D-5L健康效用值和EQ VAS得分升幅改善幅度均显著大于对照组。(6)新发心脑血管事件:随机部分共新发3例(热敏灸组1例、对照组2例);非随机组共新发生1例(热敏灸组0例、对照组1例)。(7)热敏灸依从性:随机和非随机部分的热敏灸组每月均有40%-60%患者完成每周至少4次热敏灸治疗。试验期间,随机部分热敏灸组平均每周施灸频次均略低于非随机部分热敏灸组。(8)安全性:热敏灸组在试验期间共报告了29例不良事件,不良事件发生率约为7例/1000次,均为轻度、短暂性的不良事件,无患者因不良事件退出研究。结论:1、方法学构建针对热敏灸社区pRCT的方法学难点,通过构建患者/家属自我报告COS和核心混杂因素集,完善了热敏灸社区pRCT方法学体系,为后续实证研究提供了有效工具,提升了热敏灸社区pRCT研究设计的科学性、研究实施的严谨性和研究结果的可靠性。2、实证研究社区热敏灸pRCT实证研究验证了关键技术的合理性和可行性。同时,实效性随机和非随机证据表明,热敏灸自我管理可以降低SBP,但是对DBP的影响仍不确定。综合热敏灸在改善高血压中医症状和生活质量方面的疗效,以及依从性好和安全性高的优势,可考虑推荐热敏灸作为社区高血压管理的辅助治疗方法。