研究目的:总结红曲单药制剂治疗血脂异常的证据现状,分析红曲调脂疗效和安全性以及对其他心血管病危险因素的调节作用;对比血脂管理临床实践、科研证据、指南之间的一致性,探讨制定血脂管理指南的考量因素,为优化血脂管理方案及红曲临床应用和科研提供参考依据。研究方法:1 红曲单药制剂治疗血脂异常证据现状检索 10 个数据库[PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、Wanfang Data、CQVIP、SinoMed、日本国立情报学研究所数据库(Citation Information by NationalInstitute of Informatics,CINII)、日本科学技术信息集成系统(Japan Science and Technology Agency,J-STAGE)]、3 个临床研究方案注册平台[美国国立卫生院临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)、中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)、澳大利亚-新西兰临床试验注册中心(Australian New Zealand Clinical Trials Registry,ANZCTR)]以及 2 个系统评价方案注册平台[系统评价国际注册平台(International Perspective Register of Systematic Reviews,PROSPERO)和国际系统评价和Meta分析注册平台(International Platform of Registered Systematic Review and Meta-analysis Protocols,INPLASY)]关于红曲单药制剂的临床研究,参考美国纽约州立大学推荐的证据金字塔(evidencepyramid)进行分类,采用系统评价偏倚风险评估工具(Riskof Bias in Systematic Reviews,ROBIS)、系统评价方法学质量评价工具-2(A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews-2,AMSTAR 2)和系统评价和 Meta分析优先报告条目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses,PRISMA)评估纳入的系统评价(Systematic Reviews,SRs)研究质量,采用Cochrane偏倚风险评估工具RAD001溶解度(Risk of Bias Tool,ROB)评估纳入随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)和非随机对照试验(Non-RCTs)研究质量;采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评估纳入的队列研究质量;采用加拿大卫生经济学研究所(Institute of Health Economics,IHE)量表评估纳入的病例系列研究质量。清洗纳入研究关键词,采用Python绘制词云图总结研究主题。2 红曲单药制剂治疗血脂异常贝叶斯网状Meta分析选择前一部分研究纳入的RCTs,提取临床特征及结局资料,比较不同红曲单药制剂调脂疗效和安全性并进行排序,分析红曲对其他心血管病危险因素的影响,结局指标包括:主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C),总胆固醇(total cholesterol,TC),甘油三酯(triglyceride,TG),载脂蛋白 A1(apolipoproteinA1,ApoA1),载脂蛋白 B(apolipoprotein B,ApoB)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后 2 小时血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPG)、糖化血红蛋白 A1c(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP),以及不良反应,包括肌肉不良反应、肝功能异常和胃肠道反应。采用RStudio软件基于马尔科夫链蒙特卡洛(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)算法进行贝叶斯网状Meta分析。按累积排序曲线下面积(surface under cumulative rankingcurve,SUCRA)值对疗效进行排序。采用证据推荐分级的评估、制定与评价(grading of recommendations assessment development and evaluation,GRADE)方法评估总体证据质量。3 血脂异常门诊处方分析数据来源于北京某三甲中医院及某三甲综合医院医院信息系统(hospital information system,HIS),提取综合医院中西医结合心内科及中医院全部科室2019年1—12月门诊高脂血症处方资料。分析临床医师治疗高脂血症处方,观察患者性别及年龄分布、合并病分布、降脂药处方用药分类及用药频度(defined daily doses,DDDs)排序、中西药降脂药处方占比、红曲处方占比等。采用RStudio软件分析两家医院处方差异,采用Logistic逐步回归方法,分析强化降脂、红曲单药制剂处方的影响因素。4 血脂管理指南制定专家访谈:质性研究以信息饱和为原则,采用半结构化访谈法对28名参与制定血脂异常及相关临床实践指南的专家进行一对一访谈,采用NVivo12软件,依据扎根理论,按三级编码法分析。分析专家临床实践中血脂异常患者特征及处方习惯,总结专家使用及制定血脂管理指南的经验,了解专家对并病血脂异常的诊治经验及指南推荐意见的看法,对调脂目标值及动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)危险分层管理血脂的看法,对中医药包括红曲制剂在指南推荐中的考量因素。与前几部分研究结果互证,进一步分析比较血脂管理临床实践、科研证据、指南推荐方案之间的脱节之处,探讨指南中对于红曲等中医药推荐意见形成的方法学考虑和依据,分析制定血脂管理指南的考量因素。研究结果:1红曲单药制剂治疗血脂异常证据体研究10个数据库及5个注册平台共检索到29262项研究,经过筛选纳入909临床项研究。中文发表864项;英文发表45项,其中中国作者发表18项,国外作者发表25项,中外合作2项。其中SRs 31项(纳入原始研究620项,89880例);RCTs 414 项(43100 例),Non-RCTs 90 项(9100 例),队列研究 32 项(3542 例),病例系列研究342项(21820例)。各类型临床研究最早发表时间为1996年,2000年发表研究数量最多(88项)。红曲单药制剂包括血脂康、脂必妥、功能性红曲、Cholestin、Ankascin、Hypocol、Artechol。分析关键词数据发现结局标引缺失较为严重,692项研究(76.1%)结局指标标引缺失,146项研究(16.1%)疾病标引缺失,273项研究(30.0%)干预措施标引缺失或错误,174项研究(19.1%)对照措施标引缺失。主题词分析发现:纳入人群并病多见脂肪肝、糖尿病、肥胖、心肌梗死等;红曲干预措施以血脂康、脂必妥为主;关注的结局多为糖脂代谢指标如:LDL-C、HDL-C、TC、TG、血糖,此外还有血压、血流变等与心脑血管疾病相关的结局指标。AMSTAR2评价结果提示,在31项SRs中,总体质量极低者23项,7项质量低,1项质量中等。ROBIS评价结果提示SRs总体偏倚风险均为高风险。PRISMA评估结果提示,大多数SRs偏倚风险、异质性探索和敏感性分析报告缺如或不完整。ROB评价结果提示,405项RCTs未报告随机分配隐藏判定为偏倚风险不明确,362项RCTs未报告盲法判定为实施偏倚高风险,393项RCTs未报告资助信息和利益冲突等判定为偏倚风险不明确。红曲单药制剂非随机对照试验因盲法缺失导致实施偏倚较多,资助及利益冲突报告不足。NOS量表评估结果提示,队列研究较多的问题是随访报告不充分,包括脱落样本量以及对研究结果的影响等报告不充分。IHE量表结果提示,病例系列研究对于患者纳入是否连续、病情是否一致、是否对结局评价者实施盲法以及利益冲突报告等方面存在不足。2红曲单药制剂治疗血脂异常贝叶斯网状Meta分析共纳入414项RCTs包含43100例血脂异常患者。平均年龄25.6～85.1岁,2项RCTs(127例,0.29%)受试者平均年龄≥80岁,22项(1998例,4.64%)年龄>60岁。男性比例大于女性。47项试验受试者合并糖尿病(3968例,9.21%),56项合并冠心病(9952例,23.09%),10项合并高血压病(786例,1.82%)。红曲单药涉及血脂康(XZK)、脂必妥(ZBT)、Hypocol、Cholestin、Ankascin568plus、红曲饮片、红曲粉等。7项研究报告了 ASCVD危险分层,但未进行分层干预。大多数网络不完全连接,按子网络分析;MCMC收敛性良好;总体模型拟合度较为充分,大多数后验分布对称或近似对称,先验分布和后验分布相近。与冠心病(coronary artery disease,CHD)基础治疗比较,血脂康联合CHD基础治疗进一步降低MACE事件(P<0.05,中等质量证据)。与安慰剂比较,几种红曲制剂表现出调节血脂(LDL-C、HDL-C、TC、TG)及糖代谢指标(FBG)的作用(P<0.05,中等-极低质量证据)。与他汀类降脂药比较,红曲制剂不良反应少(P<0.05,中等-极低质量证据),并且红曲制剂联合他汀类药物可降低他汀不良反应(P<0.05,低质量证据)。XZK显示出降低Lp(a)水平的作用(P<0.05,中等质量证据);与安慰剂相比,ZBT显示出降低Lp(a)水平的趋势。3 血脂异常门诊处方分析中医院共计123779例次血脂异常患者,中医院心血管病科及综合医院中西医结合心内科血脂异常患者分别为32136及8099例次。60岁以上比例近50%,80岁以上超过10%,52/60岁后女性患者比例高于男性。合并病占比由高至低分别为高血压病、心脏病、糖尿病。诊断信息中缺少ASCVD危险分层,无法全面分析纳入患者危险分层分布。两家医院高脂血症处方以化学降脂药为主,阿托伐他汀及瑞舒伐他汀DDDs排序靠前,中成药使用比例少。处方中降脂中成药包括:血滞通胶囊、降脂通脉胶囊、血脂康胶囊、金水宝片、心元胶囊、脂康颗粒、松龄血脉康EPZ-6438试剂胶囊、银丹心脑通软胶囊、脂必妥片、荷丹胶囊。其中血脂康胶囊和脂必妥片为红曲单药制剂。综合医院使用红曲单药制剂比例(血脂康胶囊,3.89%)略高于中医院(血脂康胶囊和脂必妥片,3.15%),中医院整体的红曲饮片使用占比(4.73%)高于综合医院(2.16%)。两家医院红曲制剂处方影响因素有相同之处,男性患者使用红曲制剂低于女性,合并高血压或糖尿病患者使用红曲制剂低于不合并高血压或糖尿病患者,医保或公费医疗患者使用红曲制剂高于自费患者(P<0.05)。其他因素如年龄、骨质疏松、肝功能异常、肿瘤、胃肠病等在两家医院红曲处方中呈现不同影响趋势。两家医院降脂药联合用药比例不高,两家医院比较,差异有统计学意义(P<0.0001),综合医院降脂药联用以化学降脂药联用为主(5.21%),而中医院降脂药联用多采用中成药与化学降脂药联用(4.64%)。两家医院ASCVD患者强化降脂处方影响因素有相同之处,60岁以上患者强化降脂处方低于60岁以下患者(P<0.05),80岁以上患者强化降脂处方低于60-79岁患者,男性患者强化降脂处方高于女性(P<0.05),合并高血压患者强化降脂处方高于不合并高血压患者(P<0.05),合并骨质疏松症患者强化降脂处方高于不合并骨质疏松症患者,医保或公费医疗患者强化降脂处方高于自费患者(P<0.05)。其他影响因素如糖尿病、冠心病、抑郁症等在两家医院强化降脂处方中呈现不同趋势。4 血脂管理指南制定专家访谈:质性研究28名访谈专家均就职于三甲医院,均为高级职称,涉及中医、西医以及中西医结合专业心血管病学、老年医学、神经病学、内分泌学、肾病学专业,所属地区包括:北京、福建、广东、河北、吉林、江苏、上海、山西、新疆、浙江。累计访谈时长1450 min,平均访谈时长51.8 min,转录文字资料193577字。经三级编码形成核心理论:制定血脂管理指南的考量因素。制定血脂管理指南需综合考量血脂管理临床实践与临床科研方向及指南的多方面因素。全面考量血脂管理临床科研方向与临床实践的一致性,针对血脂管理指南现状不足之处,进一步完善共病患者、老年患者血脂管理推荐意见;进一步探讨高龄患者使用他汀类药物疗效和安全性;进一步完善他汀不良反应处理建议,基于提高依从性角度进一步探讨拒绝化学降脂药患者的推荐意见。目前血脂管理推荐意见中关于红曲的定位不准确,红曲具有多种降脂成分,调脂作用具有多种优势,血脂管理指南中对于红曲和其他中医药的推荐可立足于其优势,综合考虑其对血脂以外其他ASCVD危险因素的调节作用。以科学的态度接纳调脂中药西用,促进调脂中药西用良性发展,优化完善指南及药品说明书中的推荐意见说明;加强西学中;制定降脂中成药指南,促进中成药安全有效地使用。血脂管理临床实践、指南以及科研三个核心范畴之间是交互影响的关系,血脂管理临床实践、科研以及现有指南三者之间的差异为分析临床指南的不足提供依据;血脂管理临床实践中发现的临床问题以及指南的建议为确定血脂管理科研提供方向参考;血脂管理指南的推荐意见和科研结果证据为临床实践提供参考;血脂管理临床实践经验与科研结果为指南的推荐意见提供依据。研究结论:1红曲单药制剂的调脂作用目前已积累了较多证据体,但各种类型的研究设计和报告质量仍有一定的上升空间。红曲SRs应加强实施方案注册,加强报告的完整性,注意避免研究偏倚。红曲RCTs应加强报告随机分配隐藏方法、盲法的实施以及利益冲突说明。队列研究随访设计及报告需要加强,关注长期用药对终点事件的影响,进一步加强多中心合作。2红曲单药制剂以及化学降脂药在不同并病以及不同结局指标中的排序存在差异,其机制可能与药物相互作用、血脂异常并病的病理生理以及红曲降脂活性成分含量等有关。红曲可降低Lp(a),减少MACE事件,具有调节糖脂代谢、血压、炎性因子等多种心血管病危险因素的作用,这可能是红曲较他汀类药物进一步降低MACE事件的原因。红曲的调脂成分及综合作用需要深入研究。3血脂异常临床实践、科研、指南在患者特征及干预措施等方面存在脱节之处,建议血脂异常临床试验在样本选择方面贴近临床实际,提高女性及老年患者占比;加强ASCVD分层血脂管理,加强特定人群如合并脑血管病、骨质疏松、抑郁症等患者的血脂管理研究。两家医院血脂管理处方基本符合指南推荐意见,降脂药的应用以他hepatic abscess汀为主,强化降脂在有高血压、糖尿病等危险因素的ASCVD患者中应用较多,强化降脂在老年人群中的应用更为慎重,冠心病患者强化降脂在心血管病科执行得较好。红曲在老年、骨质疏松、胃肠病、肿瘤以及肝功能异常人群中具有应用优势,可发挥补充替代他汀类药物的作用。中成药以及中成药联合化学降脂药的证据较少,需要加强研究。4专家访谈验证了前几部分研究结果,构建了制定血脂管理指南的考量因素,反映了血脂管理临床实践、指南以及科研三个核心范畴之间相辅相成的关系,制定血脂管理指南需综合考量三个核心范畴因素。