肿瘤多药耐药性一直是当前癌症化学治疗面临的主要问题,这种多药耐药性的产生通常与耐药癌细胞表面过度表达的P-糖蛋白(P-gp)有关。通过破坏肿瘤氧化还原稳态逆转P-gp相关的多药耐药性是一种有效的策略。基于此,本论文设计制备了一种透明质酸(HA)修饰的纳米亚铜金属有机配合物(HA-CuTT),用以负载化疗药物阿霉素(DOX),通过Cu~+催化羟基自由基(·OH)产生和二硫键介导谷胱甘肽(GSH)消耗加剧氧化还原稳态的双向失衡,达到逆转多药耐药,提高化疗疗效的目的。论文的主要研究结果如下:(1)HA-CuTT@DOX的制备和表征:首先通过溶剂热原位配体合成策略合成纳米亚铜金属有机配合物(CuTT),即通过Cu~(2+)和3-巯基-1,2,4-三唑(3-TT)之间的溶剂热反应获得用于产生·OH的Cu~+和用于消耗GSH的二硫键。然后,利用HA与CuTT之间的静电相互作用和配位相互作用来构建HA-CuTT纳米粒子,从而赋予该纳米粒子癌细胞靶向功能。最后负载化疗药物DOX得到最终纳米粒子HA-CuTT@DOX,药物负载量为20.5%。通过SEM、TEM、DLS、UV-Vis、FTIR、XPS、药物释放、GSH消耗、MB降解和ESR实验验证了该纳米粒子成功构建、具有200纳米左右的粒径和类球形的形貌,在完全培养anti-tumor immunity基中仍具备良好的稳定性、具备很好的GSH响应药物释放能力、GSH消耗能力和·OH产生能力。(2)HA-CuTT@DOX逆转肿瘤多药耐药性研究:首先通过流式细胞术分析对纳米粒子的细胞摄入和靶向性进行了研究,结果表明该纳米粒子能被Hep G2以及Hep G2-ADR细胞有效摄入并具备HA介导的癌细胞靶向Tamoxifen体内能力。然后通过激光共聚焦和细胞内GSH含量检测验证了该纳米粒子诱导的Hep G2以及Hep G2-ADR细胞内·OH产生和GSH消耗,实现氧化还原稳态的双向失衡。MTT实验验证了所制备的纳米粒子具备优异抗肿瘤活性,对Hep G2和Hep G2-ADR细胞的IC50分别为0.96和0.97μg/m L。最后激光共聚焦、ELISA、线粒体损伤检测、ATP含量检测实验表明该纳米粒子可以引起线粒体损伤、降低ATP水平并下调P-gp表达从而增加细胞内的药物累积,最终逆转多药耐药性。动物模型实验结果显示出该纳米粒子对携带Hep G2-STM2457作用ADR细胞的裸鼠肿瘤生长的有效抑制(89.6%)。本论文构建了一种新型的HA修饰的纳米亚铜金属有机配合物,并通过氧化还原稳态的双向失衡策略来逆转P-gp相关的多药耐药性,为逆转多药耐药性、提高癌症治疗疗效提供了新的思路。