第一部分老年人群睡immune dysregulation眠特征与痴呆患病风险的相关性:横断面研究研究目的:睡眠问题和痴呆的患病率都随着衰老而增加,老年人特定的睡眠特征可能与痴呆患病有关。然而,既往睡眠特征与痴呆及其亚型患病风险关系的横断面研究很少在农村社区老年人群中进行,与老年人痴呆患病相关的具体睡眠特征尚不明确。此外,人口统计学因素和载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型是否会影响这种联系尚不清楚。因此,本横断面研究旨在探讨中国农村老年人具体睡眠特征与痴呆患病和总体认知功能的关系,并研究这些关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异。研究方法:本项基于中国农村老年人群的横断面研究纳入了来自中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究(Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China,MIND-China)的4742名受试者(年龄≥65岁,57.1%为女性)。使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)和 Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)评估各项睡眠特征,包括睡眠持续时间,睡眠质量,睡眠效率,睡眠潜伏期和日间过度嗜睡等。使用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评估总体认知功能。根据《精神障碍诊断与统计手册:第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-IV)痴呆诊断标准诊断全因痴呆,根据美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association,NIA-AA)很可能的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)诊断标准诊断AD。使用二分类逻辑回归模型和一般线性回归模型进行数据分析。研究结果:在4742名受试者中,173人(3.6%)被诊断为痴呆,其中115人(2.4%)被诊断为AD。二分类逻辑回归模型调整多种混杂因素后表明,睡眠持续时间过短(≤4小时vs.>6-8小时)、睡眠持续时间过长(>8小时)、睡眠效率低(每降低10%)和日间过度嗜睡对全因痴呆患病的比值比(odds ratio,OR)(95%置信区间[confidence interval,CI])分别为 1.71(1.07-2.72),1.63(1.05-2.55),1.11(1.03-1.20)和 1.85(1.19-2.89)。睡眠持续时间过短、睡眠效率低和日间过度嗜睡也与更高的AD患病风险显著相关(多因素调整的OR值范围为1.12～2.07;p<0.05)。睡眠问题与全因痴呆和AD患病的相关性主要存在于相对年轻的老年人(<75岁)和APOE ε4等位基因携带者中。在非痴呆受试者中,以上睡眠特征也与更差的总体认知功能表现相关。研究结论:某些睡眠问题,例如睡眠持续时间过短或过长、睡眠效率低、日间过度嗜睡与老年人的痴呆患病和更差的总体认知功能表现有关,尤其是在相对年轻的老年人(<75岁)和APOEε4等位基因携带者中这种关系更为明显。第二部分老年人群睡眠特征与痴呆发病风险的相关性:前瞻性队列研究研究目的:睡眠特征的改变在痴呆发病之前就可能出现,提示某些睡眠问题可能是痴呆发病的危险因素。第一部分中我们已经通过横断面研究发现某些睡眠问题与农村老年人的痴呆患病和更差的总体认知功能表现存在横断面关联,并且这种横断面关联因年龄和APOE基因型而异。然而,农村老年人群睡眠特征与痴呆发病风险和总体认知衰退的纵向关联、以及这种纵向关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异仍不清楚。阐明睡眠特征与痴呆发病风险的相关性有助于识别痴呆可改变的危险因素以期进行早期干预,并有助于筛选痴呆高风险人群以定期进行认知监测。因此,本前瞻性队列研究旨在探讨老年人睡眠特征与痴呆的发病风险以及总体认知衰退的纵向关联,并研究这些关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异。研究方法:本项基于中国农村老年人群的前瞻性队列研究纳入了来自山东阳谷老化与痴呆研究队列(Shandong Yanggu Study of Aging and Dementia,SYS-AD)的 1982 名非痴呆受试者(年龄≥60岁,59.6%为女性)。在基线调查(2014年)和随访(2018年)中,使用PSQI和ESS量表评估基线和随访时的各项睡眠特征,包括睡眠持续时间,卧床时长,就寝时间点,起床时间点,中位睡眠时间点,睡眠质量,睡眠效率,睡眠潜伏期和日间过度嗜睡等。使用MMSE量表评估基线和随访时的总体认知功能。根据DSM-IV痴呆诊断标准诊断全因痴呆,根据NIA-AA很可能的AD诊断标准诊断AD。使用限制性立方样条、Cox比例风险回归模型、一般线性回归模型、竞争风险模型进行数据分析。研究结果:在平均3.7年的随访期间,97人(4.9%)发生痴呆,其中68人(3.4%)发生AD。限制性立方样条曲线显示调整潜在的混杂因素后,基线睡眠持续时间、卧床时长和起床时间点与基线至随访期间全因痴呆发病风险呈J形关联,中位睡眠时间点与全因痴呆发病风险呈反J形关联。Cox比例风险回归模型中,当将基线睡眠参数按照三分位数法分为三分类变量时,调整多种混杂因素后的基线睡眠持续时间过长(>8小时vs.7-8小时)、就寝时间点过早(早于21:00 vs.21:00-22:00)、中位睡眠时间点过早(早于1:00 vs.1:00-1:30)对全因痴呆发病的风险比(hazard ratio,HR)(95%CI)分别为 1.69(1.01-2.83),2.17(1.22-3.87)和 2.00(1.23-3.24)。卧床时长过长(>9 小时 vs.8-9 小时)与更高的痴呆发病风险的关联处于统计学边缘水平(HR[95%CI]=1.53[0.95-2.48],p=0.082)。基线就寝时间点和中位睡眠时间点过早也与更高的AD发病风险显著相关(多因素调整的HR值范围为2.25～2.51;p<0.05)。一般线性回归模型结果显示,在随访时仍未发生痴呆的老年人中,基线卧床时长过长、就寝时间点和中位睡眠时间点过早、起床时间点过早或过晚,以及基线至随访的卧床时长变长和就寝时间点、中位睡眠时间点变早也与更快的纵向总体认知衰退有关(p<0.05)。睡眠问题与总体认知衰退的相关性主要存在于相对年轻的老年人(<75岁)和男性中。研究结论:某些睡眠特征,如卧床时长过长和就寝时间点、中位睡眠时间点提前,与老年人更高的全因痴呆和AD发病风险、更快的总体认知功能下降有关,睡眠问题与总体认知功能下降的相关性主要存在于相对年轻的老年人(<75岁)和男性中。因此,对于报告卧床时长延长和就寝时间点寻找更多提前的老年人,尤其是对于相对年轻的老年人(<75岁)和男性,应注意监测其认知功能。未来应进行干预研究,以探讨适度减少卧床时长和推迟就寝时间点能否减缓老年人的认知衰退、减少或推迟痴呆发病。第三部分老年人群睡眠特征与认知功能的机制研究研究目的:我们在前两部分的研究中已经发现某些睡眠特征与更高的痴呆患病风险和痴呆发病风险有关。睡眠特征的改变可能发生在痴呆过程的早期阶段,因此,识别特定的睡眠特征可能有助于识别痴呆风险增加的老年人。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是正常衰老和痴呆之间的中间阶段,MCI患者发展为痴呆临床阶段的风险增加。而既往睡眠特征与MCI及MCI亚型相关性的研究很少在农村老年人群中进行,而且各种睡眠特征与特定分认知域表现的关联尚不清楚。此外,睡眠特征与认知功能障碍之间关联的机制仍不清楚,有综述提出神经退行性变和脑微血血管病变可能介导了它们之间关联的假说,而目前验证这一假说的基于人群的研究极少。因此,本横断面研究旨在探索老年人睡眠特征与MCI、MCI亚型和四个分认知域表现的相关性,并探讨神经退行性变和脑微血管病变的神经影像标志物在这种关联中所起的作用。研究方法:本项基于中国农村老年人群的横断面研究纳入了来自MIND-China项目的4477名非痴呆受试者(年龄≥65岁,56.2%为女性)。使用PSQI和ESS量表评估基线和随访时的各项睡眠特征,包括睡眠持续时间,卧床时长,就寝时间点,起床时间点,睡眠质量,睡眠效率,睡眠潜伏期和日间过度嗜睡等。采用成套神经心理学量表来评估记忆、言语流畅性、注意、执行功能四个分认知域和总体认知功能表现,计算z分数。使用Petersen诊断标准对MCI进行诊断。在颅脑磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)亚样本中(样本量1004人)提取了神经退行性变指标脑组织总体积、灰质体积和白质体积,以及微血管损伤指标白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)总体积、室周WMH体积和深部WMH体积。使用限制性立方样条、二分类和无序多分类逻辑回归模型、一般线性回归模型和中介模型进行数据分析。研究结果:在4477名非痴呆受试者中,1203人(26.9%)被诊断为MCI,其中1017人(22.7%)被诊断为遗忘型MCI,186人(4.2%)被诊断为非遗忘型MCI。限制性立方样条曲线显示,调整潜在的混杂因素后睡眠持续时间和MCI患病之间呈J形关联。二分类逻辑回归和无序多分类逻辑回归模型显示,调整多种混杂因素后,睡眠持续时间过长(>8小时vs.>6-8小时)、卧床时长更长、就寝时间点早、起床时间点晚、睡眠效率低、睡眠质量差和日间嗜睡程度高与更高的MCI和遗忘CH-223191半抑制浓度型MCI患病风险显著相关(MCI:OR值范围为1.06～1.37,p<0.05;遗忘型MCI:OR值范围为1.07～1.38,p<0.05),除了睡眠质量和MCI患病之间的相关性处于统计学边缘水平外(OR[95%CI]=1.06[0.99-1.14],p=0.110)。更早的就寝时间点也与更高的非遗忘型MCI可能性有关,OR(95%CI)为1.30(1.09-1.56)。对于睡眠特征与认知域表现之间的关联,上述睡眠特征与更差的总体认知和记忆功能的关联比其与言语流畅性、注意和执行功能的关联更强。在颅脑MRI标志物亚样本中,睡眠效率低、睡眠质量差或日间嗜睡与老年人神经退行性变指标脑组织总体积、白质体积萎缩,或脑微血管损伤指标总WMH和室周WMH体积增加有关(多因素调整的β系数范围为-4.99～0.06;p<0.05)。中介分析表明,总WMH和室周WMH在睡眠效率低和记忆功能差之间起到中介作用(中介效应的百分比分别为11.0%和12.8%),室周WMH在睡眠质量差和记忆功能差之间起到中介作用(中介效应的百分比为13.1%),以及白质体积萎缩在睡眠效率低和注意功能差之间起到中介作用(中介效应的百分比为10.1%)。研究结论:睡眠问题是痴呆前驱阶段的临床标志物。某些睡眠特征,例如睡眠持续时间过长、卧床时长过长、就寝时间点早、起床时间点晚、睡眠效率低、睡眠质量差和日间嗜睡,与老年人MCI,尤其是遗忘型MCI亚型的患病风险增加以及总体认知和记忆功能表现差有关。脑微血管病变和神经退行性变可能是它们之间关联的潜在机制。