研究背景脓毒症(Sepsis)是严重威胁人类健康的机体对感染应答失调所导致的器官功能障碍综合征,各种感染或非感染性因素所导致的炎症反应失控贯穿着脓毒症的整个病理过程。肺往往是脓毒症最早累积的靶器官,由于其对炎症反应的易感性,脓毒症常累积肺组织导致急性肺损伤(acute lung injury,ALI),临床常表现为进行性加重的低氧血症,病情进一步进展可发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)它会对肺组织造成不可逆转的损害,并导致死亡率升高,其临床表现为更为严重顽固的低氧血症和呼吸窘迫的症状,ARDS仍属于ALI的范畴,是其发展的危重病理形式。若病情继续进展甚至可发展为多器官功能障碍综合证(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),或多器官功能衰竭(Multiple Organ Failure,MOF),是危重症患者死亡的主要原因之一。在引起ALI的病因中,脓毒症是最常见的肺外因素,占50%-70%,炎症因子风暴是脓毒症发展为ALI的重要病理因素,而ALI的进展或在ARDS过程中随着低氧血症的进一步加重也是其余心、肝、肾等靶器官功能障碍甚至衰竭的重要原因。尽管对脓毒症ALI的病理生理学的研究在过去几十年里有了很大的改善,但标准治疗方案仍较为局限,如早期抗感染与肺保护性通气策略等。因此,对脓毒症ALI患者积极的诊断与治疗,有利于抑制脓毒症的进展和提高患者的预后。研究目的1)通过临床聚类分析研究初步明确脓毒症ALI患者的主要症候分布。2)利用荟萃分析化瘀解毒的代表制剂-血必净注射液在ALI患者中的疗效及安全性。3)临床使用血必净注射液干预治疗脓毒症ALI患者,评估其疗效和对预后的影响。4)基于网络药理学和分子对接技术探讨血必净注射液治疗脓毒症ALI的潜在作用机制。研究方法1)收IACS-10759 IC50集217例脓毒症ALI患者的中医症状体征与四诊信息,运用聚类分析的统计学方法评估症状体征,对其患者的中医临床症状进行归纳与分类,获取脓毒症ALI患者的中医证候分布规律,并对各证候类别患者的氧合指数、白细胞计数、年龄和预后来评估不同证型患者之间的差异。2)从建库至2022年12月31日检索血必净注射液治疗ALI的随机对照临床研究,最终纳入16项临床随机对照研究,观察血必净对ALI患者的氧合指数、ARDS发生率、全因死亡率、炎症因子(TNF-α、IL-6)水平等的影响。二分类变量采用相对危险度(RR),连续性变量采用标准平均差(SMD)。效应模型采用固定效应模型或随机效应模型合并分析,应用“漏斗图”对纳入研究进行发表偏倚评价。3)采用随机对照研究方法观察血必净注射液干预治疗30例脓毒症ALI患者的疗效,评估治疗7天后试验组对呼吸功能指标、炎症指标、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、ICU住院时间和28天累积生存率的影响。4)利用数据库获得疾病与药物靶点,取交集得到血必净注射液治疗脓毒症合并ALI的潜在作用靶点,构建蛋白相互作用网络,基于拓扑结构分析筛选核心靶点。利用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析获得相关通路。并将血必净注射液中核心成分与核心靶点进行分子对接。研究结果1)通过对纳入研究的217例脓毒症selleckchem GSK1349572ALI患者的中医四诊信息进行聚类分析,并结合科室专家意见,共得出了脓毒症ALI三类代表性证候。第一类为热毒证,共有96例患者;第二类为血瘀证,共有72例患者;第三类为虚证,共有46例患者。三种类型证型的脓毒症ALI患者年龄、氧合指数、白细胞计数水平、SOFA评分、APACHEⅡ评分以及28天累积生存率相比较均无统计学差异。得出“毒”、“热”、“瘀”、“虚”为脓毒症ALI患者的重要病理因素,化瘀解毒法干预治疗脓毒症ALI具有理论可行性。2)荟萃分析发现,联合使用化瘀解毒代表制剂-血必净注射液干预治疗ALI可以更有效地改善ALI患者的氧合指数,降低外周血的炎症因子,减少ARDS的发生率,并显著降低了死亡率。3)临床研究表明,使用血必净注射液治疗脓毒症ALI能够更为有效的改善脓毒症ALI患者呼吸功能相关指标(如:氧合指数,呼吸机使用比率);同时能够有效的减轻机体炎症反应,(如:炎症反应蛋白CRP、血清降钙素原PCT);血必净注射液也能降低治疗终点ICU住院时间和机械通气使用时间;本研究结果亦显示使用血必净干预治疗对脓毒症ALI患者的28天病死率的影响并不明显,其统计学结果无明显差异。4)网络药理学研究表明,血必净注射液具有“多成分、多靶点和多途径”的功效和特点。槲皮素、山奈酚和木樨草素可能为血必净注射液的主要活性成分,ALB、AKT1、IL6、VEGFA、IL1B可能为血必净注射液治疗脓毒症ALI的潜在作用靶点,并可能通过IL-17信号通路和TNF信号通路发挥作用。研究结论1)脓毒症ALI患者适合分为“热毒证”、“血瘀证”、“虚证”三个中医证型,在临床上以“热毒证”、“血瘀证”较多,三种证型患者的病情严重程度和预后状况大致相当。2)血必净注射液干预治疗ALI具有有效性与安全性,血必净注射液可以有效地降低ALI患者外周血的炎症因子,并改善患者的氧合指数和减少ARDS的发生率,使用血必净注射液干预治疗也可以显著降低ALI患者的死亡率。3)临床研究的结果显示血必净注射液能改善氧合指数等呼吸功能相关指标和减轻机体炎症反应,具有一定程度的肺保护作neurology (drugs and medicines)用。4)血必净注射液改善脓毒症ALI的可能机制为:血必净注射液的主要活性成份(槲皮素、山奈酚和木樨草素),可能通过IL-17信号通路与TNF信号通路对脓毒证ALI潜在作用靶点(ALB、AKT1、IL6、VEGFA、IL1B)发挥作用。