硫酸乙酰肝素(HS)是在大多数动物组织的细胞表面和细胞外基质中广泛表达的线性多糖,有至关重要的生理功能,参与多种疾病中的病理变化过程。在新型冠状病毒(SARS-CoV-2)入侵过程中,HS可以作为共受体,促进宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)与病毒刺突(S)蛋白受体结合区(RBD)的结合。本论文以硫酸乙酰肝素(HS)类先导化合物为研究对象,基于计算方法进行了先导化合物的设计,获得了一些理论上具有抑制RBD-HS-ACE2相互作用活性的新分子。本论文研究内容具体包括:(1)基于多种计算方法AZD1152-HQPA半抑制浓度的二糖先导化合物设计。基于HS结构中的二糖基本结构单元,我们构建了包含96种结构的二糖数据库。基于RBD上与HS相互作用涉及到的氨基酸残基种类,我们构建了针对SARS-CoV-2 RBD、SARS-CoV-2 Omicron BA.1 RBD的药效团模型SBP-1、SBP-2,并通过对二糖数据库的虚拟筛选得到二糖先导化合物LBJ-1、LBJ-2。其次,我们收集了临床或实验验证对SARS-CoV-2有抑制作用的抗病毒药物进行分子对接和相互作用力分析,我们发现与其他抗病毒药物相比,LBJ-1、LBJ-2对RBDs均有比较好的结合活性,具有抑制炎症反应的潜力,且其与RBDs的结合位点均位于RBD-HS-ACE2结合界面附近。而抗病毒药物与RBDs的相互作用主要集中在Trp353、Arg355、Phe464和Arg466上,其中Trp353、Arg355与Arg466为RBD-HS-ACE2结合界面上的氨基酸残基,因此Phe464有作为靶向RBD新药开发靶标的潜力。此外,我们对LBJ-1、LBJ-2与RBDs复合体进行了分子动力学(MD)模拟,我们发现LBJ-1、LBJ-2与RBDs结合位点与分子对接时比较发生了偏移,但仍然位于RBD-HS-ACE2结合界面附近,进一步验证了二糖先导化合物与RBD-HS-ACE2结合界面氨基酸相互作用的结合机理。最后我们对LBJ-1、LBJ-2的化学稳定性和成药性进行了预测,我们计算得到其HOMO-LUMO能量差分别为6.595732 e V、6.374486 e V,具有较好的化学稳定性,其药代动力学及毒理学特性预测结果显示,具有较低的血浆蛋白结合(PPB)、适当的体积分布(VD)和较差的血脑屏障(BBBselleck)渗透性,是合成难度相对较低的类药分子,有较好的成药性。(2)基于多种计算方法的戊糖先导化合物设计。基于HS结构中的戊糖特殊功能序列,我们构建了包含14112种结构的戊糖数据库,并基于RBD结构对戊糖数据库进行虚拟筛选,得到戊糖先导化合物AD08043。其次,我们收集了实验验证与SARS-CoV-2 RBD结合较好的HS类似物进行分子对接和相互作用力分析,我们发现与其他HS类似物相比,AD08043对RBD有更好的结合活性,且它们与RBD的结合位点均位于RBD-HS-ACE2结合界面附近,满足与RBD-HS-ACE2结合界面氨基酸相互作用的结合机理。同时,AD08043与不同SARS-CoV-2突变株(Alpha、Beta、Gama、Delta、Omicron BA.1)RBD的结合位点也同样位于RBD-HS-ACE2的结合界面附近,说明AD08043与不同突变株的结合同样满足结合机理。此外,我们对AD08043与SARS-CoV-2 RBD复合体进行了分子动力学(MD)模拟,我们发现,在动态变化大多数时间点,带负电性的AD08043均位于RBD的带正电势的结构域,在相互作用重复出现的Arg357可能是维持复合体结构稳定的关键氨基酸残基,且AD08043在动态Ayurvedic medicine变化的过程中由结合界面附近向结合界面移动,进一步验证了戊糖结合的结合机理。最后,我们对AD08043和其他HS类似物的化学稳定性和成药性进行了预测,我们计算得到其HOMO-LUMO能量差分别为6.571902 e V、6.282977 e V、6.092070 e V,AD08043能量差更大,因此具有更好的化学稳定性。药代动力学及毒理学特性预测结果显示,AD08043具有较低的PPB、适当的VD、较差的BBB渗透性和较低的药物毒性,是具有较好成药性的类药分子。本论文用计算方法设计了不同链长的HS类先导化合物:基于HS基本糖单元,构建了用于虚拟筛选的二糖和戊糖数据库;通过分子对接和相互作用力分析,我们得到了先导化合物与靶蛋白结合的结合活性与结合机理模型;通过分子动力学模拟,总结出了先导化合物-靶蛋白复合体的动态变化并验证了结合模型;通过量子化学分析和ADMET预测,得出了先导化合物的化学稳定性和成药性;生成了理论上有很大可能成为抗SARS-CoV-2的新分子。本论文的研究成果可以为以SARS-CoV-2 RBD为靶点的治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)药物的研发提供一定的帮助。