目的通过使用2型糖尿病疾病模式动物探讨长期服用他汀类药物对糖尿病肾病的影响。方法利用db/db小鼠、KK-ay小鼠、STZ诱导2型糖尿病小鼠等三种经典的2型糖尿病小鼠模型,建立模拟临床上2型糖尿病患者长期服用他汀类药物降脂治疗的比较医学模式。同时使用两种他汀类药物(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)和两种给药剂量,观察不同种类的他汀和剂量的影响。结果在给小鼠服用他汀类药物40周的治疗时间后,我们收集小鼠的肾脏和血清标本进行检测。结果提示,三种糖尿病小鼠长期服用他汀类药物后可以有效降低血脂,但却显著升高血糖,胰岛素抵抗加重。服用他汀类药物后的糖尿病小鼠的肾脏均出现明显的肾小球病理改变和肾小PF-07321332说明书管-间质炎症,同时肾小球纤维化显著加重。通过RNA-seq数据分析显示,长期服用他汀类药物处理的糖尿病小鼠肾组织炎症、CX-5461配制纤维化、脂代谢相关信号通路均显著富集。进一步分析长期服用他汀类药物处理的糖尿病小鼠肾脏脂代谢状态,电镜检测与油红O染色均提示肾组织有严重脂质沉积。最后通过分析并证实他汀类药物加重糖尿病小鼠胰岛素抵抗和升高血糖可能是这种异常器官脂质沉积的重要原因。结合动物实验、体外细胞实验进一步明确胰岛素抵抗干扰糖尿病的脂代谢,胰岛素激活PI3K/Akt/mTOR信号通路导致脂肪酸合成的增加,脂肪酸Evolutionary biology氧化抑制,同时肾组织摄取脂质也显著增加,这导致了肾脏的异位脂质沉积。结论长期服用他汀类药物通过干扰糖脂代谢紊乱加重糖尿病小鼠的糖尿病肾病进展。通过比较医学研究,提示糖尿病患者长期使用他汀类药物治疗时需要关注其对器官脂代谢影响和潜在的风险,并为进一步临床研究提供基础。