研究目的:抑郁障碍(MDD)已成为2型糖尿病(T2DM)常见的神经精神系统合并症之一,是糖尿病患者生活水平下降,预期寿命减少的重要原因。因此探究2型糖尿病合并抑郁障碍(T2DM-MDD)的发生机制,对疾病的早期诊断及后续治疗尤为重要。本研究在探索2型糖尿病合并抑郁障碍的危险因素同时,联合转录学及代谢组学,从基因和代谢物两个水平探究2型糖尿病合并抑郁障碍的可能发病机制,为疾病的诊断及后续治疗靶点提供基础。研究方法:本研究为横selleck BMS-907351断面研究,选择2021年7月至2023年2月间于山东大学第二医院内分泌科住院的2型糖尿病患者122名。参与者年龄区间为40～82岁。应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)进行抑郁状态评估。根据HAMD得分对人群进行划分,其中HAMD≥7分为2型糖尿病合并抑郁障碍组(T2DM-MDD组)共59例,HAMD<6分为单纯糖尿病组(T2DM组)共63例。同时收集患者的人口学信息、疾病特征、临床实验室指标等,用于该人群的危险因素分析。转录组学分析中,通过基因表达综合数据库(GEO)检索2型糖尿病及抑郁症相关数据集,进行差异基因筛选及网络分析,以发现与2型糖尿病合并抑郁障碍相关的枢纽基因和相应的生物学过程。代谢组学分析中,选取T2DM-MDD组与T2DM组患者各10例并收集血清标本,应用LC-MS/MS(液相色谱-质谱联用)非靶向代谢组学技术筛选组间差异代谢物,以探究T2DM-MDD的特征代谢谱。最终联合转录组学及代谢mediator subunit组学,通过将转录组学的差异基因与代谢组学的差异化合物及通路进行整合分析,以进一步探究其可能发生机制。研究结果:1.组间差别及危险因素:根据HAMD评分将受试者分为T2DM-MDD与T2DM组进行组间比较,结果显示两组在性别(42/21vs 21/38,P<0.001)、吸烟史(36.5%vs 13.6%,P=0.04)、下肢血管斑块(74.6%vs 61.0%,P=0.036)、焦虑评分(5 vs 14,P<0.001)存在统计学差异。针对上述变量应用二元Logistic回归分析,结果提示较高的焦虑评分、EPZ-6438抑制剂合并下肢血管斑块是2型糖尿病患者合并抑郁障碍的独立危险因素。2.转录组学中得到2型糖尿病合并抑郁障碍相关的差异基因193个(上调基因69个,下调基因124个),GO富集中主要与自然杀伤细胞分化、免疫系统过程的负调控、自噬调节、神经炎症反应、神经元死亡、淀粉样蛋白清除、裂解酶活性、肽结合等生物过程及分子功能相关,KEGG通路主要富集于白细胞跨内皮细胞迁移、DNA复制、吞噬小体、错配修复等通路中。由此推测免疫炎症调节及衰老过程可能为MDD和T2DM发生的共同机制。3.代谢组学中筛选到2型糖尿病合并抑郁障碍的差异代谢物19个(上调代谢物12个,下调代谢物7个),覆盖到脂类、嘌呤、类固醇、氨基酸等多类化合物,富集分析表明类固醇激素生物合成、脂肪酸生物合成两条通路存在显著差异。4.转录组学及代谢组学的联合分析发现,类固醇激素生物合成通路、脂肪酸生物合成通路与2型糖尿病合并抑郁障碍具有相关性,其中,类固醇激素合成通路在T2DM及MDD转录组数据集的GSEA通路中均表现出激活状态,而脂肪酸合成通路在两数据集的表达存在差异,其在T2DM表型数据集呈现抑制状态,于MDD表型数据集中呈现激活状态。结论:T2DM与T2DM-MDD患者在性别、吸烟史、下肢血管斑块有无、焦虑评分存在差异,较高的焦虑评分、合并下肢血管斑块是2型糖尿病患者合并抑郁障碍的独立危险因素。多组学联合分析,类固醇激素生物合成通路、脂肪酸生物合成通路与2型糖尿病合并抑郁的发生具有相关性,未来需要基于T2DM-MDD表型模型来进一步探究两条通路在2型糖尿病合并抑郁障碍中的具体调控状态。