目的:1.统计并分析大理白族自治州近10年淋巴瘤的临床病理特点,并与我国其他地区、亚洲及欧美国家的淋巴瘤流行病学特征进行比较探讨。2.检测不同病理类型淋巴瘤的EB病毒(EBV)感染情况并随访,分析EBV感染对淋巴瘤预后的影响。方法:1.收集大理白族自治州三甲医院(大理大学第一附属医院、大理白族自治州人民医院和大理市第一人民医院)2012年1月至2021年12月收治的初诊为淋巴瘤患者的临床资料,依据2022年WHO第五版《造Z-VAD-FMK体内血与淋巴组织肿瘤分类》标准进行分型,并对性别、年龄、发病部位等临床信息以及病理类型进行回顾性研究,分析该地区近10年来淋巴瘤的临床病理特点。采用卡方检验及Fisher精确检验的统计学方法对我国其他地区及其他国家间的差异进行比较分析。2.应用原位杂交技术检测淋巴瘤EBER,了解EBV感染情况,并结合临床病理资料及生存结局进行分析,应用卡方检验及Fisher精确检验的统计学方法分析各临床病理特征间EBV感染的差异,采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验进行生存分析,探讨EBV感染对淋巴瘤预后的影响。结果:第一部分1.545例淋巴瘤病理类型构成:2012年1月至2021年12月共收治初次诊断为淋巴瘤病例545例(排外诊断不明确或临床病理信息资料不全者)。545例淋巴瘤患者中,503例为非霍奇金淋巴瘤(NHL),占同期淋巴瘤的92.3%;42例为霍奇金淋巴瘤(HL),占比7.7%。503例NHL中,B系NHL为384例(76.3%),T/NK系NHL为119例(23.7%),其中338例(67.2%)为成熟的B细胞肿瘤,98例(19.5%)为成熟的NK/T细胞肿瘤,67例(13.3%)为淋巴母细胞淋巴瘤;在B细胞性NHL中,常见的亚型依次为弥漫性大B细胞淋巴瘤(52.6%,202/384),B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(12.0%,46/384),滤泡性淋巴瘤(6.0%,23/384),黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(4.7%,18/384),慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(4.7%,18/384),套细胞淋巴瘤(3.1%,12/384);在T/NK细胞性NHL中,常见的亚型依次为结外NK/T细胞淋巴瘤(44.5%,53/119),T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(17.6%,21/119),间变性大细胞淋巴瘤(13.4%,16/119),血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(10.9%,13/119)。在42例HL患者中,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤2例(4.8%,2/42),经典型霍奇金淋巴瘤40例(95.2%,40/42)。经典型霍奇金淋巴瘤中,最常见的为混合细胞型(40.5%,17/42),结节硬化型次之(31.0%,13/42)。2.流行病学特征:(1)10年间淋巴瘤的发病人数有增多的趋势。2012年至2015年比较稳定,2016年至2019呈现增长趋势,其中以NHL的病例数增加最为显著,增长率为36.3%,2020-2021年略有下降。(2)民族构成:汉族占绝大多数,共265例(48.6%);其次是白族206例(37.8%);其他少数民族74例(13.6%),以彝族(6.2%)、傈僳族(2.6%)、回族(1.7%)排在前三位。(3)年龄及性别构成:全组患者年龄范围3～84岁,平均年龄51.5±17.7岁,中位年龄55岁,发病高峰年EGFR抑制剂龄集中在40～69岁,共占65.5%。42例HL患者的年龄范围6～80岁,平均年龄47.0±18.4岁,中位年龄51.5岁,发病年龄集中在40～59岁;503例NHL患者的年龄范围3～84岁,平均年龄51.9±17.6岁,中位年龄55岁,发病年龄集中在50～69岁。全组男性321例,女性224例,男女比例1.4:1;HL中男性32例,女性10例,男女比例3.2:1;NHL中男性289例,女性214例,男女比例1.4:1。(4)就诊首发症状或体征:以浅表淋巴结肿大者最为多见,共217例(39.8%),其次为腹痛腹胀者83例(15.2%),发热、乏力者43例(7.9%),鼻阻、鼻衄者42例(7.7%),咽痛、咽部异物感28例(5.1%)等。(5)发病部位:首发淋巴结内起病者261例(47.9%),多为浅表淋巴结,依次是颈部淋巴结(164例,30.1%),腹股沟淋巴结(42例,7.7%),腋窝淋巴结(19例,3.5%);结外淋巴组织或器官起病者284例(52.1%),结外器官起病的最常见的依次是胃肠道(82例,15.0%),鼻腔(37例,6.8%),扁桃体(27例,5.0%),咽部(14例,2.6%)。(6)临床分期:全组Ⅰ、Ⅱ期患者共有258例,占47.3%,Ⅲ、Ⅳ期共有287例,占52.7%。以ⅠA、ⅡA、ⅣB期最多,分别占19.4%、18.0%、17.4%。42例HL临床分期以ⅢA期最多,其余依次为ⅡA期、ⅠA期(列举前三位),分别占28.6%、19.0%、16.7%。503例NHL临床分期以ⅠA期最多,其余依次为ⅣB期、ⅡA期(列举前三位),分别占19.7%、18.0%、17.9%。(7)肝、脾肿大及大肿块情况:全组淋巴瘤中有肝肿大者18例(3.3%,18/545),脾脏肿大者109例(20.0%,109/545),有大肿块者(融合瘤块最大径>7.5 cm)67例(12.3%,67/545)。(8)外周血:白细胞(WBC)升高者占18.5%(101/545),降低者占13.8%(75/545);血红蛋白(HGB)升高者占6.2%(34/545),降低者占32.1%(175/545);淋巴细胞绝对值(LYMP)升高者占3.7%(20/545),降低者占10.5%(57/545);血沉(ESR)升高者占51.7%(168/325),C反应蛋白(CRP)升高者占50.6%(173/342),乳酸脱氢酶(LDH)升高者占41.4%(172/418),β2微球蛋白(β2-MG)升高者占16.2%(52/321)。(9)病毒感染状况:血液HBV感染者32例(5.9%,32/545),HCV感染者5例(0.9%,5/545),HIV感染者6例(1.1%,6/545),均见于NHL中。137例具有EBV原位杂交检测结果患者中,EBER阳性者57例(41.6%),其中7例(12.3%)见于HL患者中,50例(87.7%)见于NHL患者中。3.临床病理特征的统计分析:(1)503例NHL患者临床分期的单因素分析:民族、起病部位、B症状、肝肿大、脾肿大、初诊时血清WBC、HGB、LYMP、ESR、CRP、LDH、β2微球蛋白水平、HIV感染为NHL的临床分期的影响因素。(2)503例NHL患者临床分期的多因素分析:民族、起病部位、B症状、脾肿大、血清WBC水平、HGB水平为NHL的临床分期影响因素。(3)HL与NHL患者民族、性别、起病部位分布有差异,差异有统计学意义(P值均<0.05);年龄分布无差异(P>0.05)。(4)与国家多中心研究结果比较,本地区淋巴瘤患者性别、发病部位分布无差异(P值均>0.05)。(5)大理地区与我国其他地区、其他国家之间HL与NHL亚型分布的比较:与我国其他地区(国家多中心、四川、北京、山西、湖北、黑龙江、江苏)的HL与NHL亚型分布比较显示,本地区HL的比例(7.7%)与国家多中心(8.9%)、北京(8.6%)、湖北(8.0%)及黑龙江相近(9.5%),低于四川(13.1%)、山西(16.4%),高于江苏地区(5.2%)。与世界其他地区(韩国、日本、英国、澳大利亚)的HL与NHL亚型分布比较显示,本地区HL的比例(7.7%)与日本(6.0%)、澳大利亚(7.8%)相近,高于韩国(3.8%),低于英国(14.4%)地区。(6)大理地区与我国其他地区及国外常见NHL亚型分布的比较:与我国其他地区(山东、江苏、四川、湖北)的NHL亚型分布比较显示,不同地区NHL亚型分布有一定相似性,也有一定差异性。本地区DLBCL的比例(40.2%)endobronchial ultrasound biopsy与江苏(42.6%)、四川(41.2%)及湖北(41.3%)相近,高于山东地区(36.0%)。本地区LBL的比例(13.3%)高于山东、四川及湖北地区(约为5%),尤其高于江苏地区(1.8%)。本地区FL的比例与江苏相同(4.6%),低于山东、四川及湖北(6%～8%)。本地区MALT的比例(3.6%)与江苏地区(3.8%)相近,低于山东(5.4%)、四川(6.3%)及湖北地区(8.0%)。本地区CLL/SLL的比例(3.6%)与山东(3.2%)、四川(4.6%)及湖北(3.5%)相近,明显低于江苏地区(14.4%)。本地区ENKTCL的比例(10.5%)高于山东(8.8%)、江苏(5.5%),低于四川(17.1%)、湖北地区(13.4%)。本地区AITL的比例(2.6%)与江苏、四川及湖北地区相近(2～4%),高于山东地区(0.8%)。ALCL的比例在各地区分布相近。与世界其他地区(韩国、印度、法国、美国)的NHL亚型分布比较显示,无论是在亚洲还是欧美,DLBCL都是最常见的亚型。FL在欧美的发病比例高于中国及其他亚洲地区。MALT在韩国的比例高于中国、印度及欧美国家。CLL/SLL在欧美发病比例高于亚洲。ENKTCL则在中国及其他亚洲地区(印度除外)的比例高于欧美国家。第二部分1.不同病理类型淋巴瘤中EBV感染情况:按照第五版2022年《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》标准,筛选2012年1月至2021年12月收治的新诊断为淋巴瘤患者的临床病理资料,找出行EB病毒(EBV)原位杂交检测的淋巴瘤患者共137例。(1)HL、B-NHL、T/NK-NHL的EBV感染情况:137例淋巴瘤患者中EBER阳性57例,EBER阴性80例,阳性率为41.6%;其中HL的EBER阳性率为50.0%(7/14);NHL的EBER阳性率为40.7%(50/123);HL的EBER阳性感染率高于NHL;B-NHL中EBER阳性率为16.0%(12/75);T/NK-NHL中EBER阳性率为79.2%(38/48);T/NK-NHL的EBER阳性感染率明显高于B-NHL。(2)HL、B-NHL、T/NK-NHL的不同亚型中EBV感染情况:HL中,混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤EBER阳性率为50.0%(3/6),结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤EBER阳性率为50.0%(2/4),淋巴细胞丰富型经典霍奇金淋巴瘤的EBER阳性率为50.0%(1/2),淋巴细胞减少型经典霍奇金淋巴瘤的EBER阳性率为100.0%(1/1),结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞均EBER阴性;B-NHL中,弥漫大B细胞淋巴瘤的EBER阳性率为11.3%(6/53),伯基特淋巴瘤的EBER阳性率为37.5%(3/8),其他14例B-NHL有3例表现为EBER阳性;T-NHL中,结外NK/T细胞淋巴瘤的EBER阳性率为100.0%(33/33),血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的EBER阳性率为75.0%(3/4);其他11例T-NHL有2例表现为EBER阳性。结外NK/T细胞淋巴瘤的EBV感染阳性率明显高于其他T细胞性NHL。2.EBV感染与各临床病理特征的关系:本研究共137例病例中,其中HL14例(10.2%),NHL123例(89.8%)。(1)对14例HL的临床特征进行分析显示:EBV感染阳性与阴性HL患者在年龄、性别、起病部位、B症状、临床分期、肝肿大、脾肿大、血清WBC、HGB、LYMP、LDH水平的差异均不具有统计学意义(P>0.05)。(2)对123例NHL的临床病理特征进行分析显示:EBV感染阳性与阴性NHL患者在起病部位、病理类型的比例存在差异,差异有统计学意义(P=0.000<0.01)。3.EBV感染与NHL的预后分析:(1)NHL患者的生存分析:77例NHL患者中,35例死亡,42例存活。NHL患者1年生存率为74.0%,3年生存率为59.5%,5年生存率为33.8%。(2)EBV感染患者的生存分析:EBV阳性的NHL患者平均存活时间为27个月,EBV阴性NHL患者的平均存活时间为56个月,差异具有统计学意义(P=0.014<0.05),EBV阳性患者的死亡风险是EBV阴性患者的2.348倍。结论:1.大理地区近10年间淋巴瘤的发病人数有增多的趋势,其中以NHL的病例数增加最为显著,增长率为36.3%。2.在NHL中,最常见的亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤,其次为结外NK/T细胞淋巴瘤,在HL中最常见的为混合细胞型,结节硬化型次之。3.本研究全组患者年龄范围3～84岁,平均年龄51.5±17.7岁,中位年龄55岁,发病年龄集中在40～69岁。各年龄段男性病人明显多于女性病人。4.患者就诊首发症状以浅表淋巴结肿大最多见,结外起病多于结内,Ⅲ、Ⅳ期患者多于Ⅰ、Ⅱ期。5.大理白族自治州淋巴瘤与我国其他地区和亚洲其他国家相比流行病学特征相似,而与欧美等西方国家相比存在差异。6.不同病理类型的淋巴瘤(HL、B-NHL、T/NK-NHL)均有可能感染EBV,以T/NK细胞类型感染率最高。7.HL的EBER阳性率高于NHL,T/NK-NHL的EBER阳性率高于B-NHL。8.EBV阳性比EBV阴性的NHL预后差。