目的:T-2毒素是广泛存在于粮食作物中的环境污染物,对机体多个脏器产生危害,比如脑、肝脏、肾脏、心脏等。T-2毒素可诱发严重的心脏毒性,引起心脏组织病变,损伤心肌功能等,值得广泛关注。T-2毒素通过引起氧化应激导致心脏毒性,最终引起心肌细胞死亡,包括凋亡、自噬等。铁死亡是近年来发现的一种铁依赖性的新型细胞死亡模式,但目前铁死亡在T-2毒素致心肌损伤中未有报道。血红素加氧酶-1(Heme oxygenase,HO-1)是一种催化血红素转化的限速酶,参与多种细胞死亡方式的调控,包括铁死亡。HO-1可通过其抗氧化作用缓解氧化损伤,在铁死亡调控中发挥重要作用。本课题主要研究铁死亡在T-2毒素诱导的心肌毒性中的作用以及HO-1在T-2毒素致心肌铁死亡中的调控机制。研究方法:采用体内体外试验相结合的方法进行研究。50只C57BL/6小鼠随机分为溶剂对照组(0.5%的DMSO)、T-2毒素低剂量组(3 mg/kg T-2)、T-2毒素高剂量组(5 mg/kg T-2)、铁死亡抑制剂组(10 mg/kg liproxstatin-1)、T-2毒素+铁死亡抑制剂组(10 mg/kg liproxstatin-1+3 mg/kg T-2),每组10只。T-2毒素灌胃给予,铁抑制剂Liproxstatin-1于T-2毒素给药前2小时腹腔注射。染毒24 h后,动物取血和心脏组织,检测血清中的肌钙蛋白(Cardiac troponin i,c Tn-1)Antiretroviral medicines,肌酸激酶同工酶(Creatine kinase mb isoenzyme,CK-MB)和血清铁含量,心脏组织中ROS,二价铁,丙二醛含量和还原型谷胱甘肽(Glutathione,GSH)与氧化型谷胱甘肽(Oxidized lutathione,GSSG)之比,以及氧化应激和铁死亡通路相关分子谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)、铁蛋白重链(Ferritin heavy chain,FTH1)的表达。体外试验以人源心肌细胞AC16为模型,不同剂量的T-2毒素(0-80 ng/ml)染毒24 h后,检测细胞毒性包括细胞生存率、乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogeImidazole ketone erastin molecular weightnase,LDH)漏出率,选择0、2.5和5 ng/ml剂量的T-2毒素染毒细胞后检测ATP含量、ROS生成,细胞铁、GSH和MDA含量以及氧化应激和铁死亡相关分子HO-1、GPX4、FTH1的基因和蛋白表达。应用铁死亡抑制剂liproxstatin-1(1μM)共处理24小时和HO-1特异性抑制剂锡原卟啉(Sn-protoporphyrin,Snpp)10μM预处理1小时后再T-2毒素染毒,观察上述指标的改变。结果:小鼠给药24 h后,与对照组相比,T-2毒素剂量依赖性的造成血清中c Tn-1、CK-MB和血清铁含量升高,ROS增加,心脏组织中铁、MDA含量升高,GSH/GSSG下降,GPX4、FTH1的m RNA和蛋白表达量下调,Ptgs2的m RNA水平上升。T-2毒素以剂量依赖性方式降低AC16细胞的细胞生存率、ATP含量与GSH/GSDolutegravir试剂SG比值,升高细胞铁和MDA含量,下调HO-1、GPX4、FTH1的m RNA和蛋白表达量。铁死亡抑制剂Liproxstatin-1给予可缓解由T-2毒素诱导的体内外心肌毒性反应。HO-1抑制剂Snpp恶化T-2毒素对AC16细胞的毒性作用。结论:T-2毒素可导致心脏氧化损伤和心肌铁死亡,且抑制HO-1信号分子,HO-1的抑制进一步加大T-2毒素的心脏毒性。