目的:听力损失是一种严重影响人类健康和交流的感知性疾病,在全球范围内普遍存在。超过全球人口的5%,即4.66亿人患有致残性听力prostate biopsy损失。60%的听力障碍是由遗传因素导致的。导致人类耳聋的基因预估有500个,目前仅有超过150个耳聋基因得到鉴定,仍有大量的耳聋基因有待鉴定。因此,鉴定新的耳聋致病基因、揭示其致聋的作用机制以及丰富听觉系统研究的理论对耳聋的防治具有重要意义。方法:本课题组前期在实验室饲养的小鼠群中发现一种自发性听力缺陷型小鼠,通过全外显子组测序、Sanger测序、保守性分析和致病性预测鉴定导致小鼠耳聋的致病NSC 125973基因;通过全身性敲除小鼠模型验证致病基因的耳聋致病性;通过耳聋家系确定基因型与表型的关联;通过耳蜗基底膜免疫荧光染色、ABR/DPOAE、行为学检测、点突变小鼠模型、全身性敲除小鼠模型以及体外实验探究Rgs12的生物学功能及其致聋的作用机制。结果:全外显子组测序、Sanger测序证实耳聋小鼠存在Rgs12基因纯合突变,c.2333C>T(p.A778V),呈常染色体隐性遗传方式。在排除现有耳聋基因变异后,本研究在一个人类常染色体隐性遗传耳聋家系中发现存在RGS12基因复合杂合突变,c.1035C>A(p.D345E)/c.2896A>G(p.I966V)。RGS12 在小鼠组织中有较为广泛的表达,其中脑组织和肺组织的表达较高,耳蜗中也有一定量的表达。野生型(Rgs12+/+)、纯合突变型(Rgs12M/M)与全敲型(Rgs12-/-)小鼠在个体发育、体重、内耳形态以及基底膜大小上并无显著性差异。与Rgs12+/+小鼠相比,Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠在1月龄ABR/DPOAE检测中表现出更高的听力阈值,表明小鼠出现严重的听力损失。与Rgs12+/+小鼠相比,Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠在P1时静纤毛异常,表现为朝向由正常的居中朝向变成倾斜朝向,形态由正常的“V”字形变成圆形、半圆形甚至部分有发生断裂现象。与Rgs12+/+小鼠相比,Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠在1月龄时耳蜗基底膜底回有部分毛细胞丢失,顶回和中回毛细胞基本正常;在3月龄时耳蜗基底膜中回有部分毛细胞丢失,底回毛细胞几乎全部丢失,顶回毛细胞丢失不明显;在6月龄时耳蜗基底膜顶回有部分毛细胞丢失,中回和底回毛细胞几乎全部丢失。与Rgs12+/+小鼠相比,Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠在转棒上维持的时间变短PLX3397核磁,游泳泳姿出现异常,表现为歪头、转圈。与Rgs12+/+小鼠相比,Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠在P1时GNAI3荧光信号显著变弱。体外实验中,野生型和突变型RGS12都与GNAI3在COS-7细胞中共定位,并且都与GNAI3具有相互作用。结论:RGS12基因为一个新的耳聋致病基因。Rgs12M/M与Rgs12–不影响小鼠个体发育、体重、内耳形态以及基底膜大小。Rgs12M/M与Rgs12-/-小鼠听觉功能受损、静纤毛异常、毛细胞丢失以及前庭功能受损。