铁死亡是由Brent R Stockwell团队于2012年定义的新型程序性细胞死亡方式,由细胞内游离铁催化过量的脂质过氧化所导致。越来越多的证据表明,铁死亡在多种疾病的发生进展中都起到重要调控作用,例如急性肝损伤期间肝细胞会表现出铁死亡的主要特征,因此,靶向调控铁死亡对这些疾病的病理机制研究及临床治疗都有着重要意义。纳米酶作为“天然酶”替代品,具有稳定性高、价格低廉、可定向修饰等优势,在生物医学中已有广泛的应用。许多纳米酶都具有良好的活性氧清除能力,但目前尚未有纳米酶通过调控铁死亡缓解肝损伤的相关报道。本研究创新性的合成了一种超小型聚丙烯酸包裹Mn_3O_4纳米颗粒(PAA@Mn_3O_4-NPs,PMO),它可以有效清除广谱活性氧,抑制铁死亡,并治疗急性肝损伤。主要的研究方法及结论如下:1)PMO是具有活性氧清除能力的纳米颗粒。我们利用水合硫酸锰和聚丙烯酸经过高压釜一锅合成了PMO,经检测PMO是直径为6.1±2.2 nm的纳米颗粒,并且具有高效的活性氧清除能力。2)PMO在细胞中能够有效抑制铁死亡。在铁死亡敏感细胞株MEF细胞中,PMO可显著抑制铁死亡诱导剂RSL3、Erastin诱导的细胞protective immunity死亡及细胞内脂质过氧化、活性氧、游离铁水平的升高。3)PMO富集于溶酶体中并抑制铁蛋白自噬。共聚焦显微镜成像显示,PMO在进入细胞后富集在溶酶体。经RSL3、Erastin处理的细胞,铁蛋白表达量及其与溶酶体的共定位都会增加,激活铁蛋白自噬,而PMO可有效抑制铁蛋白自噬,降低溶酶体中的铁离子含量。4)PMO具有良好的生物安全性。小鼠尾静脉注射PMO后,在不同时间点收集血清及组织样品进行检测,发现PMO并不改变小鼠主要器官组织形态学特征,同时血清中主要器官损伤相关标志物亦无显著变化。5)PMO有效缓解对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)诱导的急性肝损伤。小鼠腹腔注射APAP能诱导急性肝损伤,而注射PMO可显著降低小鼠血清ALT、AST水平,减少APAP诱导的肝细胞坏死。进一步检测小鼠肝脏内铁死亡指标,发现注射PMO后4-HNE、MDA、8-OHd G、FTH蛋白的水平都显著降低。证明PMO是通过抑制铁死亡缓解急性肝损伤。综上所述,本研究结果揭示了PMO纳米酶可以通过清除活性氧、减少铁蛋白自噬,https://www.selleck.cn/products/jq1.html抑制铁死亡并有效缓解APAP诱导的急性肝损伤。本课题为临床治疗铁死亡相关疾病提供了理论依据,并Laduviglusib研究购买推动纳米酶在生物医学领域的发展与应用。