结肠癌是世界第三大常见癌症,发病率和死亡率呈逐年上升趋势。免疫检查点阻断疗法虽在微卫星不稳定型(Microsatellite instability,MSI)结肠癌中取得了令人瞩目的疗效,但超过85%的结肠癌患者为微卫星稳定型(Microsatellite stability,MSS)结肠癌,对免疫检查点阻断疗法几乎无响应。为提高免疫检查点阻断疗法疗效,科研人员尝试将其与化疗联用。化疗药物会导致严重的免疫抑制,而免疫检查点阻断疗法又依赖于免疫系统,因而二者可能存在拮抗作用。有研究发现奥沙利铂等化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,增强肿瘤细胞的免疫原性,并激活适应性免疫应答。这类免疫原性化疗药物可能适合与免疫检查点阻断疗法联用,增强其疗效。具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with Igand ITIM domains,TIGIT)是目前研究较多的免疫检查点之一。本实验室已发表的工作中发现:结肠癌患者肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞高表达TIGIT分子,呈免疫耗竭状态;TIGIT阻断治疗能够逆转CD8+T细胞和NK细胞耗竭,抑制肿瘤生长。因此本研究尝试使用免疫原性化疗药物奥沙利铂联合TIGIT阻断抗体治疗MSS型小鼠结肠癌,以期提高TIGIT阻断抗体的疗效。实验结果显示,常规奥沙利铂治疗方案可治疗小鼠结肠癌,但与TIGIT阻断治疗无协同抗肿瘤作用。降低奥沙利铂剂量和次数后,低剂量奥沙利铂与TIGIT阻断抗体发挥协同抗肿瘤作用,小鼠生存期延长,肿瘤生长PLX5622供应商明显受抑制,疗效显Probe based lateral flow biosensor著优于单独TIGIT阻断抗体治疗。分析肿瘤浸润淋巴细胞发现,联合治疗增加肿瘤浸润的CD45+细胞和效应CD8+T细胞数量。若小鼠清除CD8+T细胞,肿瘤生长速度明显快于未清除CD8+T细胞小鼠,且清除后联合治疗组中两种药物协同抗肿瘤作用消失,与对照组无显著性差异。结果表明低剂量免疫原性化疗药物奥沙利铂提高TIGIT阻断抗体治疗结肠癌的疗效和免疫细胞的肿瘤浸润,其增效作用依赖于CD8+T细胞。本研究还发现,当联合治疗中奥沙利铂剂量为常规剂量时,奥沙利铂NSC 125973体外无法促进TIGIT阻断抗体治疗结肠癌疗效,肿瘤生长速度与对照组无显著差异。且基于常规剂量奥沙利铂的联合治疗诱导严重免疫抑制,小鼠外周血白细胞和淋巴细胞数量以及小鼠肿瘤浸润的淋巴细胞数量显著降低。该结果表明常规剂量奥沙利铂在联合治疗中导致严重免疫抑制,无法与TIGIT阻断抗体产生协同抗肿瘤作用。值得注意是,非免疫原性铂类化疗药顺铂不能引起肿瘤细胞免疫原性死亡,顺铂与TIGIT阻断抗体联合治疗结肠癌时,肿瘤生长速度与对照组无显著差异,药物间无协同抗肿瘤作用。这说明非免疫原性铂类化疗药物与TIGIT阻断抗体治疗结肠癌无协同效应。这些研究结果提示免疫检查点阻断联合化疗治疗MSS型结肠癌时,首先应优化联合治疗的剂量和方案,减轻化疗导致的免疫抑制对免疫治疗的拮抗作用,还应合理选择化疗药物以增强肿瘤免疫原性,提高耐药肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性。本研究也为其他MSS型肿瘤的临床治疗方案提供了新的思路,具有指导意义。