目的:探索生长分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15)血清表达水平和基因多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的关联,以揭示GDF-15作为疾病潜在标志物的价值。此外,利用动物模型探究GDF-15参与狼疮进展的病理学机制。本研究将为今后疾病的预防,诊断以及治疗提供前期研究基础。方法:本研究包括人群水平的病例对照研究与动物模型的干预实验。人群研究包括三个独立的病例对照研究。首先,纳入54个SLE病人与90个年龄性别相匹配的健康对照,初步探索GDF-15表达与SLE发病间的联系。其次,开展多疾病的病例对照研究,探索GDF-15作为标志物的潜能,包括系统性红斑狼疮患者90人,类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者90人,骨关节炎(osteoarthritis,OA)患者90人,痛风(gout)患者68人,干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)患者50人,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)患者51人,以及混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)患者30人。然后,纳入289个SLE患者与525个健康对照,并对其7个单核苷酸多态性位点(rs1055150,rs1058587,rs1059519,rs1059369,rs1227731,rs4808793,rs16982345)开展分型检测。动物研究部分采用不同浓度的GDF-15重组蛋白干预狼疮小鼠,再检测小鼠各病理损伤以及炎症免疫状况,进而探究GDF-15参与狼疮进展的机制。6-8周龄的C57BL/6J小鼠随机分成6组,每组7只,包括健康对照组,疾病对照组。对造模的狼疮小鼠给予10,50,100,500mg/kg剂量的GDF-15处理。干预完成后,麻醉小鼠,取肝、脾及肾脏,拍照并称重。小鼠肾脏开展病理切片检测。脾脏提取白细胞并采用流式分型。取眼眶血,酶联免疫吸附法测自身抗体,细胞因子微阵列技术测血清炎症因子。结果:(1)GDF-15在狼疮患者血清中的表达高于健康人群。狼疮患者血清GDF-15表达水平与患者血尿症状相关、与系统性红斑狼疮疾病活动指数评分和红细胞沉降率成正比,与补体C3,C4水平成反比。(2)SLE患者血清GDF-15水平均高于其余6种疾病患者的血清GDF-15水平。受试者工作特征曲线分析得知,血清GDF-15在区分SLE患者与RA,OA,Gout,SS,AS,MCTD患者时,曲线下面积分别为0.827,0.963,0.864,0.967,0.893和0.852。(3)GDF-15的基因位点,rs1055150、rs1059369、rs1059519、rs4808793与SLE易感性有关。Rs1059369、rs1059519、rs1227731与rs4808793位点与SLE患者的盘状红斑、胸膜炎、发热等症状,anti-SSA,anti-SSB,Ig G等实验室指标相关。(4)GDF-15干预能缓解狼疮小鼠肝脾的肿大。(5)GDF-15干预能降低狼疮小鼠肾脏HE染色评分,Masson评分与Ig G免疫荧selleck BMN 673光评分。(6)GDF-15重组蛋白干预组的CD8+,CD19+,CD11c+,Th1,Th17细胞比例均有下降。1nerve biopsy0,100,500mg/kg组的CD11购买Ipatasertibb+细胞比例均低于狼疮造模组。(7)在不同剂量的GDF-15重组蛋白干预后,与狼疮造模组进行比较,白介素-1β(interleukin,IL),IL-2,IL-4,IL-21,IL-22的血清表达水平均有下降。10mg/kg与500mg/kg干预后,与狼疮造模组进行比较,IL-12p70表达下降,巨噬细胞炎性蛋白-3α(macrophage inflammatory protein-3 alpha,MIP-3α)表达上升。IL-13在100mg/kg的GDF-15干预后,水平下降。(8)100mg/kg GDF-15干预组的ANA水平低于狼疮造模组。4个GDF-15重组蛋白干预组的血清Ig G水平均低于狼疮造模组。结论:GDF-15可能是疾病标志物,参与狼疮发病。