骨形态发生蛋白拮抗剂GREM1作为胃癌肿瘤微环境免疫活性预测指标的临床价值

目的:筛选出可作为预测胃癌(GC)肿瘤微环境(TME)免疫活性的预后基因。方法:收集55例GC患者术后石蜡组织标本及其对应的癌旁组织;从癌症基因组图谱(TCGA)和高通量基因表达数据库(GEO)中下载了共976例GC患者的转录组数据及临床数据;采用估计算法(ESTIMATE)和反卷积算法(CIBERSORT)分别评估各样本中免疫/基质得分以及免疫细胞浸润程度;用R语言中的“limma”包筛选差异表达基因(DEGs);采用单变量Cox回归分析筛选具有预后价值的DEGs;采用qRT-PCR法检测目的基因mRNA的表达情况;基因富集分析(GMLN8237生产商SEA)探究了GREM1潜在的生物学功能。采用TISIDB和CellMiner数据库分析GREM1与免疫特征分子以及药物敏感性的相关性。结果:免疫评分与GC患者的预后呈正相关;在免疫得分和基质得分高、低分组中共筛选出来了40个共享的TME相关DEGs;通过对DEGs进行单变量Cox回归分析后,得到了GREM1、SFRP2、CYP1B1和MGP共4个具有预后意义的共享DEGs。通过比较基因在肿瘤与癌旁组织表达差异IDN-6556分子量以及与免疫微环境的密切程度,发现GREM1最可能对TME中的免疫重塑发挥作用;GREM1的表达与GC患者的临床病理特征(TNM)呈正相关而与生存率呈负相关;GSEA富集显示GREM1高genetic disease表达组主要富集于免疫相关通路,GREM1的表达与M2型巨噬细胞呈正相关而与CD8~(+)T细胞呈负相关;GREM1与免疫增强剂TGF-β1、免疫抑制剂ENTPD1、趋化因子CCL14以及受体CCR2呈正相关;GREM1高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物维莫德吉(Vismodegib)的治疗敏感性最强。结论:GREM1可作为反映GC的TME免疫抑制状态的临床指标。