细胞周期,是生命活动的基础过程之一。机Barasertib生产商体的生长发育和一切活动都离不开细胞周期的有序调控,而细胞周期紊乱则是癌细胞的重要特征。细胞周期离不开细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的调控,因此,通过调控CDK进而调节癌细胞的细胞周期实现抗癌作用是治疗癌症的一种思路。在过去数十年中,在发现和开发CDK抑制剂方面取得了很大的进展,其中也有不少CDK泛抑制剂已经进入临床研究阶段,如 Flavopiridol、Seliciclib、Dinaciclib。但在临床研究中,我们发现CDKs泛抑制剂在靶向性、安全性方面存在巨大的隐患。因此,目前开发新型CDKs抑制剂依旧是药物化学家研究的热点之一。为了解决CDKs泛抑制因作用机制不明或缺乏靶向性所带来的毒副作用大等问题,开发新的CDK选择性抑制剂势在必行。本论文工作重点针对CDK2和CDK7选择性抑制剂。CDK2抑制剂的设计、合成及活性评价。我们应用AlphaSpace软件研究已报道的CDK2抑制剂CDK2-IN-4结合口袋,确定了一个未被占用的极性口袋。在此基础上,我们设计了Ⅰ系列目标化合物,Captisol在C6-苯环的基础上,在对位或邻位引入氨甲基,同时在嘌呤的C2-NH2处引入脂环基、芳环、苄位取代基等进行结构修饰。在Ⅰ系列目标化合物的基础上,对氨基进行适当修饰进行结构的延长得到Ⅱ系列目标产物。我们以2,6-二氯嘌呤和对溴苄胺为原料,通过氟硼酸钾盐的制备、Suzuki偶联、Buchwald偶联、酰胺缩合、氨基的保护与脱除等反应得到了共计21个新化合物,其中目标化合物15个,新中间体6个。通过抑酶活性实验筛选发现,化合物ZHUY-2和ZHUY-4对CDK2的抑制活性较好,其中化合物ZHUY-4的抑制活性是阳性药Roscovitine的三倍以上。但遗憾的是,ZHUY-4对MDA-MB-231表现出了较差的细胞活性,推测infection fatality ratio可能是由于目标化合物自身理化性质的问题。因此基于活性化合物ZHUY-4结构为先导,后续改造将进一步提高其活性和成药性。CDK7共价抑制剂的设计、合成及活性评价。通过前期文献调研,我们在THZ1、CDK7-wang、YKL-5-124的基础上,以4-噻唑酮-嘧啶结构为基本骨架设计了两个系列的CDK7抑制剂,随后又在THZ1的基础上,分别变换原结构中的吲哚环和嘧啶环为其他杂环,设计了Ⅲ系列CDK7抑制剂。我们以4-甲基噻唑为原料,通过NBS溴代、亲核取代、正丁基锂参与的硼酸酯制备、Suzuki偶联、脱甲基、N-烷基化、Buchwald偶联、酰胺缩合、氢化脱苄、硝基的还原、氨基的保护与脱除等反应得到了共计30个新化合物,其中目标化合物14个,新中间体16个。通过抑酶活性实验筛选发现,化合物ZZ-10和ZZ-14对CDK7具有较高的抑制活性,其中化合物ZZ-14表现出最好的体外抗肿瘤活性(MDA-MB-231),但仍需要进一步的结构改造和修饰。