甲型流感病毒(Influenza A virus,IAV)是一种能引起呼吸道感染的传染性病毒。据世界卫生组织统计,IAV每年造成约10亿人感染,其中300-500万严重病例和30-50万死亡病例,因此MLN8237 IC50新型抗甲型流感病毒药物的研发是关系人类生命健康和社会经济发展的重要课题。目前已有多种甲型流感病毒抑制剂应用于临床,极大的降低了感染者的死亡率,但现有药物存在着副作用较大以及临床耐药毒株不断出现等问题,因此开发新型具有显著抗甲porcine microbiota型流感病毒活性的药物具有极其重要的现实意义。本课题组在前期设计合成IAV抑制剂工作中,偶然得到化合物4-32-2,并验证为有效的甲型流感病毒抑制剂,在A549和MDCK细胞中测试得出化合物4-32-2的IC_(50)值为1.5-2.7μM。化合物4-32-2作为非环状二酰亚胺在缓冲液中不稳定,在48h内水解成相应的酰胺。在上述工作基础上,本论文利用生物电子等排和骨架跃迁原理,对先导化合物4-32-2进行结构改造。用不同取代的三氮唑骨架代替二酰亚胺片段以增强化合物的稳定性,并将其中一个吲哚片段替换为不同的取代苄基以考察对活性的影响,设计合成了3个系列的新型三氮唑吲哚类化合物,根据三氮唑取代基结构的不同可分为2,6-二氯苯基三氮唑吲哚类化合物(TM1-TM16),2,6-二甲基苯基三氮唑吲哚类化合物(TM17-TM47)和苯基三氮唑吲哚类化合物(TM48-TM62),并初步测定了这3个系列化合物的抗IAV活性和细胞毒性,共合成了未见文献报道的新化合物72个,其中目标化合物62个,结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证正确。实验结果显示,大多数新型三氮唑吲哚类化合物(TM1,TM4,TM5～TM10,TM12,TM13,TM15,寻找更多TM17,TM22,TM31,TM32,TM33,TM37,TM42,TM44,TM45,TM49,TM51,TM52,TM54,TM56,TM59)在体外表现出良好的抗甲型流感病毒活性和低细胞毒性。特别是TM17表现出最佳的抗IAV活性(IC_(50):1.01±0.40μM),最低的细胞毒性(CC_(50):>100μM)和最高的选择性指数(SI:>99.01)。研究发现,将二酰亚胺片段替换为三氮唑骨架的化合物,与先导化合物4-32-2有着相似的抗IAV活性。对于先导化合物4-32-2吲哚片段替换为取代苄基中,取代苄基的类型和取代位置的差异对目标化合物抗IAV活性产生较小的影响。对于2,6-二甲基苯基三氮唑吲哚类化合物和2,6二氯苯基三氮唑苯基化合物的活性测试结果发现,取代基为苄基时抗IAV活性最佳(IC_(50):1.01μM～1.34μM);取代基为2-三氟甲氧基苄基时抗IAV活性贡献优于卤素,这一发现为新型抗IAV药物的开发提供了新的思路。