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目的:胸腺淋巴生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)属于IL-2细胞因子家族,其在IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)发病机制中的作用尚不清楚。为了明确这一问题,我们研究了 TSLP在IgG4-RD中的表达以及免疫学作用。方法:我们募集了 71个IgG4-RD患者,以及41个健康志愿者(healthy control,HC)。首先利用Elisa检测患者及HC血浆中TSLP水平,同时采用流式细胞术检测TSLP的两个受体:TSLPR(TSLP receptor)和 IL-7Ra(interleukin 7 receptor a)在外周血淋巴细胞的表达情况。免疫组化检测TSLP在IgG4-RD患者受累组织的表达,免疫荧光检测TSLPR与免疫细胞共定位关系。TSLP刺激CD19+B细胞5天,流式细胞术检测B细胞增殖、凋亡、分化情况,TSLP刺激B细胞7天,Elisa检测B细胞培养上清中IgG、IgG4和IgE抗体分泌情况;TSLP刺激CD19+B细胞3天,将B细胞与naive CD4+T细胞进行共培养5天,流式细胞术检测na?ve CD4+T的分化情况。利用Transwell和功能抑制实验,探索Tgenetic mappingSLP刺激后B细胞与naive CD4+T细胞作用的机制。转录组测序技术(RNA-sequencing,RNA-seq)筛选TSLP活化B细胞的差异性表达的基因和激活的信号通路,并用免疫印迹法(Western Blot,WB)进行验证。对LatY136F knock-in鼠进行TSLP单抗治疗,苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)评估小鼠受累器官炎症浸润程度,利用Masson染色评估受累器官纤维化程度。结果:IgG4-RD患者血浆中TSLP水平较HC显著升高,并与血清IgG抗体、IgG1抗体、IgG4抗体、IgE抗体以及疾病活动度RI(responder index,RI)等呈正相关关系。TSLPR在IgG4-RD患者外周血CD4+T细胞和CD19+B细胞中表达升高;TSLP在IgG4-RD患者颌下腺组织中表达升高,且TSLPR和CD19+B细胞具有明显的共定位关系。TSLP可直接促进B细胞的增殖,以及浆母细胞分化,TSLP能促进IgG4-RD患者B细胞分泌IgG4抗体。TSLP刺激后的B细胞通过上调共刺激分子OX40L 诱导 Tfh(follicular helper T cell,Tfh)分化。RNA-seq 提示 TSLP 可活化 B细胞JAK-STAT通路,并通过Western Blot进行了验证。IgG4-RD患者CD19+B细胞JAK2和Stat3磷酸化水平较HC B细胞显著升高。TSLP单抗治疗能显著减轻IgG4-RD模型鼠肺脏组织炎症细胞浸润比例,但对纤维化无明显影响。结论:TSLP在IgG4-RD患者血浆和受累组织中表达升高;TSLP能促进B细胞增殖,活化B细胞JAK-STAT通路;TSLP刺激后的B细胞通过上调OX40L诱导na?ve CD4+T细胞向Tfh分化;TSLP单抗治疗可显著减轻模型鼠肺CSF-1R抑制剂脏组织炎症浸润比例,TSLP可作为IgG4-RD潜在的治疗靶点。目的:为了明确CD8+T细胞在IgG4相关性疾病(IgG4-RD)中的表达以及功能。方法:首先利用流式细胞术检测IgG4-RD患者和健康对照(healthy control,HC)外周血中CD8+T细胞和NK细胞的比例以及分泌IFN-γ、TNF-a、颗粒酶B(granzyme B,GZMB)和穿孔素(ferforin 1,PFN1)的功能。同时,利用免疫组化及免疫蛋白电泳(Western Blot)的方式检测了 IgG4-RD患者颌下腺以及慢性颌下腺炎患者颌下腺组织中GSDM(gasdermin,GSDM)相关蛋白的表达情况。将磁珠分选的CD8+T细胞或NK细胞与上皮细胞系共培养6小时,检测上清中LDH的分泌,流式细胞术检测上皮细胞凋亡,Western Blot检测上皮细胞GSDME的剪切体;进一步将CD8+T细胞分泌的上清与上皮细胞系共培养16小时,检测培养上清中LDH分泌,流式细胞术检测上皮细胞凋亡,Western Blot检测上皮细胞GSDME剪切体。在刺激CD8+T细胞的体系中加入IFN-γ、TNF-a、GZMB的抑制性抗体,检测对上皮细胞凋亡和分泌LDH的影响。将上皮细胞发生焦亡后的上清,刺激成纤维细胞3天,聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)检测成纤维细胞胶原相关基因的表达。流式细胞术检测LatY136F knock-in鼠和野生型(wild type,WT)小鼠脾脏、肝脏、肺脏CD8+T细胞和NK细胞的表达、活化和分泌功能。结果:对比HC,IgG4-RD患者外周血中CD8+T细胞比例无明显改变,但CD8+T细胞分泌IFN-γ、TNF-a、GZMB的功能显著升高;而IgG4-RD患者NK细胞的比例和分泌功能与HC对比无明显差异。免疫组化显示,IgG4-RD患者颌下腺组织中CD8+T细胞浸润显著增多;Western Blot显示IgG4-RD患者颌下腺组织中GSDME的剪切体表达较对照组升高,而全长表达无差异。CD8+T细胞可显著促进颌下腺上皮细胞系以及胰腺上皮细胞系分泌LDH、发生凋亡和GSDME的剪切;CD8+T细胞分泌的上清也能促进颌下腺上皮细胞系以及胰腺上皮细胞系分泌LDH、发生凋亡和GSDME的剪切,并且IgG4-RD患者CD8+T细胞分泌上清促进颌下腺上皮细胞系分泌LDH以及凋亡的功能较HC更强。功能抑制实验提示,阻断IFN-γ能显著降低CD8+T细胞上清诱导的颌下腺上皮LDH的分泌和凋亡水平。上皮细胞发生焦亡后的上清,能显著上调成纤维细胞COL1A1、ACTA2基因的表达。LatY136F knock-in鼠与WT鼠相比,受累器官中CD8+T细胞比例降低,但表达活化分子CD69比例升高以及分泌TNF-a、GZMA、GZMB的Apoptosis抑制剂功能显著升高。结论:IgG4-RD患者外周血CD8+T细胞分泌IFN-γ、TNF-a、GZMB的功能增强,CD8+T细胞、GSDME-N在IgG4-RD患者颌下腺组织中表达升高。CD8+T细胞及上清可促进上皮细胞发生焦亡,功能性抑制CD8+T细胞分泌上清中的IFN-γ,可显著减轻上皮细胞LDH的分泌和凋亡水平。上皮细胞发生焦亡后的上清,能显著促进成纤维细胞胶原相关基因的表达。

池塘循环流水养殖模式(In-pond raceway system,IPRS)是一种高密度的生态养殖模式。通过在流水槽内圈养养殖品种,使用推水设备为水产养殖品种提供持续的富氧流水环境,并通过外塘对养殖尾水进行净化再循环利用,突出利用小面积养鱼,大面积净水的特点。与传统池塘养殖模式(Traditional pond aquaculture,TPA)相比,既方便管理又节约水资源,同时大大提高了养殖密度,具有绿色、高效、高产等特点。该模式一般需要在外塘培植多种不同生物,根据不同生物间的共生互补原理,利用自然界的物质循环,达到提高净化水质的效果,从而实现高效绿色养殖目的。密度是池塘循环水养殖模式的一个重要因子,也是决定养殖效益的一个关键因素。然而过高的放养密度胁迫,会引起鱼类氧化应激等,造成生长减缓、免疫力下降、机体损伤、病害发生等一系列负面影响。罗非鱼(Oreochromis mossambicus)是世界淡水鱼养殖产量排名前列的经济鱼类,也是我国水产养殖的主导品种之一,其具有食性广、生长快、抗逆性强及没有肌间小刺等特点,比较适合池塘循环流水养殖。本研究对池塘循环流水养殖系统进行优化构建,以罗非鱼为对象,通过“一年两造”养殖模式,探究其养殖经济效益、生态效益等效果;将池塘循环流水养殖罗非鱼与传统池塘养殖罗非鱼的肌肉品质进行对比分析,评估池塘循环流水养殖下罗非鱼的营养价值和肌肉品质,并结合池塘循环流水养殖模式中罗非鱼生长和生Low grade prostate biopsy理生化等指标综合分析罗非鱼的生长和生理响应等变化,selleck激酶抑制剂评估罗非鱼在池塘循环流水养殖模式中的适宜养殖密度等。研究结果可为池塘循环流水高效绿色养殖模式发展提供技术支持。试验主要结果如下:1.池塘循环流水养殖模式系统优化构建与罗非鱼高效生态养殖研究(1)系统优化构建把广西水产科学研究院武鸣基地的3条循环流水槽进行优化设计,利用抗老化防渗薄膜结合镀锌管树桩、槽钢、压槽弹簧等进行养殖水体的物理分隔及流向导流,同时,增加了贝类养殖净化区、生物浮床种植净水区、鲢鳙鱼及罗氏沼虾生态养殖区等。(2)罗非鱼高效生态养殖试验为了探讨罗非鱼在优化构建后的IPRS中的养殖效果,于2021年利用优化构建的3条水槽开展了罗非鱼养殖试验。第一造养殖:5月26日投放规格为平均体重33.5±3.4 g的罗非鱼鱼种42277尾。第二造养殖:9月26日,投放规格为平均体重123±5 g的罗非鱼鱼种38625尾,外池塘于5月26日投放规格为300 g左右的鲢鱼2019尾和鳙鱼715尾,投放规格为153±6 g的三角帆蚌1800只,7月5日投放规格为1±0.09 g的罗氏沼虾25000尾。第一造罗非鱼于9月18日收获,平均规格为540.22 g,成活率为71.2%,产量为16271 kg;第二造罗非鱼于12月7日收获,平均规格为440.56 g,成活率为95.2%,产量为16195 kg。12月10日收获罗氏沼虾500 kg,鲢鱼1969 kg,鳙鱼874kg。养殖总投入241305元,总收入348976元,投资回报率为44.62%。整个养殖试验期间,优化构建的系统作用效果明显,水流畅通,水质良好,在保证优良水体环境同时,还增加了罗非鱼的养殖效益。2.池塘循环流水养殖与传统池塘养殖罗非鱼肌肉品质分析为了比较池塘循环流水与传统池塘两种模式养殖的罗非鱼肌肉品质,分别采取了两种模式同期养殖的罗非鱼30尾(平均体重:传统池塘690.9 g、循环流水池塘636.2 g),对其肌肉品质进行了分析,分别比较了两种养殖模式下罗非鱼的背部、腹部和尾部肌肉的营养成分以及罗非鱼背部肌肉的质构和肌纤维特性等。结果显示:IPRS组背部肌肉粗脂肪含量显著高于TPA组(P<0.05);腹部和尾部肌肉必需氨基酸总量(∑EAA)、鲜味氨基酸总量(∑DAA)以及16种氨基酸总量(∑TAA)IPRS组均显著高于TPA组(P<0.05);IPRS组腹部肌肉饱和脂肪酸总量(∑SFA)显著低于TPA组(P<0.05),IPRS组背部、腹部以及尾部的多不饱和脂肪酸总量(∑PUFA)均显著高于TPA组(P<0.05)。在肌肉质构特性方面,IPRS组罗非鱼肌肉的硬度、弹性、咀嚼性和回复性均显著高于TPA组P<0.05);IPRS组罗非鱼背部肌肉的肌纤维相比于TPA组,直径更小、密度更高。结果表明池塘循环流水养殖罗非鱼相比于传统池塘养殖罗非鱼的营养价值更高、肌肉口感更好。3.不同放养密度池塘循环流水养殖罗非鱼的生长及生理生化指标分析为探究IPRS中不同养殖密度对罗非鱼生长特性和生理生化指标的变化,评估罗非鱼在池塘循环水养殖模式下适宜的养殖密度。在IPRS的三条流水槽内,同期养殖三个密度梯度的罗非鱼,分别设为A组(164尾/m~2)、B组(136尾/m~2)以及C组(118尾/m~2),同时在传统池塘养殖同批罗非鱼,设为对照组D组(3尾/m~2)。经过138d养殖,IPRS密度组,A组和B组终末体重、特定生长率和绝对生长率显著低于对照组D组(P<0.05),C组差异不显著;试验组饵料系数小于对照组,但体重差异系统高于对照组。试验组罗非鱼血清中酸性磷酸酶(ACP)、碱性磷酸酶(AKP)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(T-CHO)的含量均出现了随密度提高,呈现先上升后下降的趋势,试验组AKP和T-CHO的含量显著高于对照组(P<0.05),试验组B组和C组AST显著高于对照组(P<0.05),ACP试验组与对照组无差异,试验组血清中谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(CRE)的含量显著高于对照组(P<0.05),随密度增加,含量呈上升趋势,试验组血清中甘油三酯(TG)的含量均显著高于对照组(P<0.05),但密度组间无明显差异;试验组随养殖密度的增加,肝脏中过氧化氢酶(CAT)活性出现先升高后降低的变化规律,超氧物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH–Px)活性随密度增加均出现不断上升趋势,丙二醛(MDA)含JNJ-42756493量变化不明显,脑组织中CAT、GSH–Px、SOD活性均出现先升高后降低的规律,MDA含量有所降低,试验组C组肝脏和脑中CAT的活性均显著高于对照组D组(P<0.05),肝脏中A组和B组GSH–Px活性显著高于对照组D组(P<0.05),脑中C组GSH–Px活性显著高于对照组(P<0.05),试验组A组肝脏SOD活性显著高于对照组D组(P<0.05),试验组A、B和C组中MDA的含量均显著低于对照组D组(P<0.05)。结果表明,IPRS养殖罗非鱼的适宜密度为118尾/m~2,在该密度下罗非鱼可以很好的适应池塘循环流水养殖环境,同时也使养殖的经济效益提高。

目的 分析预见性护理在嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗复发难治性淋巴瘤中的应用价值。方法 筛选徐州医科大学附属医院2018年1月至2022年2月收治的62例复发难治性淋巴瘤患者进行研究，以随机数字表法分为观察组和对照组，每组31例。2组患者均接受CAR-T细胞治疗，治疗期间均接受常规综合护理，观察组追加预见性护理。对比2组患者治疗期间细胞MRTX1133价格因子释放综合征(CRS)和CAR-T治疗相关性脑病(CRES)的发生率点击此处、治疗后的护理满意率以及治疗效果Public Medical School Hospital。结果 观察组在治疗期间发热和腹泻的发生率均低于对照组(P均<0.05)。出院时，观察组的护理满意率为93.55%,较对照组的74.19%更高(P<0.05)。治疗30 d后，观察组和对照组的临床总有效率分别为67.74%和58.06%,组间比较未见统计学差异(P>0.05)。结论 预见性护理有助于降低复发难治性淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗后的不良反应发生率，提高患者的护理满意率，但近期疗效并不显著。

目的:本研究基于真实世界临床数据,对悸宁片治疗快速性心律失常的临床疗效进行探讨,并对其联合用药情况和药物疗效的影响因素进行观察,为悸宁片在临床上治疗快速性心律失常提供一定的参考依据。方法:基于真实世界研究方法,采用前瞻性观察性研究设计,纳入2021年12月-2023年1月在山东中医药大学附属医院的心病科门诊就诊,符合纳入标准的患者100例。在病例收集时不进行病例分组,在观察过程中,根据患者的中医临床症状分为4个中医证型组:阴虚火旺组、气阴两虚组、痰火扰心组、心脾两虚组;根据患者合并用药情况,分为8个药物组合:组合一是指单用悸宁片;组合二是指在使用悸宁片的基础上联合使用西药;组合三是指在使用悸宁片的基础上联合使用中药汤剂;组合四是指在使用悸宁片的基础上联合使用其他中成药;组合五是指在使用悸宁片的基础上联合使用西药、中药汤剂;组合六是指在使用悸宁片的基础上联合使用西药、其他中成药;组合七是指在使用悸宁片的基础上联合使用中药汤剂、其他中成药;组合八是指在使用悸宁片的基础上联合使用西药、中药汤剂、其他中成药。通过收集获得的临床数据,评价患者服药前后的临床疗效和安全性,分析4组中医证型之间的疗效区别及8个药物组合之间的疗效区别,以探讨悸宁片治疗效果最佳的中医证型及最佳药物组合方式,并分析药物疗效的影响因素。结果:1.本研究中,服用悸宁片的快速性心律失常患者年龄集中在50-59岁IDN-6556使用方法、60-69岁,纳入病例的中医证型以阴虚火旺型为主。2.患者治疗后的中医证候积分、动态心电图指标与治疗前相比明显下降,有统计学意义(P<0.05)。以年龄、性别分层后,对中医证候积分、动态心电图指标的有效数进行组间比较,无统计学意义(P>0.05)。4个中医证型组之间对中医证候积分、动态心电图指标的有效数进行组间比较,中医证候积分、心房颤动、室上性心动过速、室性心动过速组间比较无统计学意义(P>0.05),房性早搏、室性早搏组间比较有统计学意义(P<0.05)。后续通过Bonferroni法进行多重比较,室性早搏患者阴虚火旺组的无效率(5%)低于气阴两虚组的无效率(14%)、痰火扰心组的无效率(40%)、心脾两虚组的无效率(50%),差异有统计学意义(P<0.05)。房性早搏患者心脾两虚组的无效率(100%)高于阴虚火旺组的无效monoterpenoid biosynthesis率(7%)、气阴两虚组的无效率(20%)、痰火扰心组的无效率(50%),差异有统计学意义(P<0.05)。3.根据纳入病例的药物联合情况分为8个组合,经收集资料selleck合成后得到8种药物组合的有效病例数,进行有效率的组间卡方比较,无统计学意义(P>0.05),组间差异不明显。4.将有可能对药物疗效产生影响的因素进行Logistic回归分析,以中医证候积分有效为因变量,得出BMI、饮酒与药物的临床疗效呈负相关,有统计学意义(P<0.05);以动态心电图指标有效为因变量,得出吸烟、睡眠时间偏少与药物的临床疗效呈负相关,有统计学意义(P<0.05)。结论:在本研究中,悸宁片对改善快速性心律失常患者的中医证候积分和动态心电图指标有明显疗效。年龄、性别对悸宁片治疗快速性心律失常患者的疗效无影响。悸宁片治疗室性早搏患者时,阴虚火旺组的疗效优于其他证型组;悸宁片治疗房性早搏患者时,心脾两虚组的疗效差于其他证型组。悸宁片联合西药或中药汤剂或其他中成药等药物组合方式效果并未优于悸宁片单独使用。BMI、饮酒、吸烟、睡眠时间偏少是可能影响悸宁片治疗快速性心律失常的临床疗效的相关因素。

[研究背景和目的]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的成人白血病,在中国的发病率比欧洲低10-20倍,存在差异的原因暂不明确。目前对于中西方CLL患者在临床、生物学特征和预后方面的差异了解不足,既往中国已报道的研究队列病例数较少。免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变型是CLL的独立预后不良因素,但中国CLL患者使用不同IGH-VDJ片段的预后特点暂不清楚。本研究通过大系列病例资料探讨中国CLL患者的临床和生物学特征、不同治疗方案的比例和疗效及真实世界生存结局,并对IGHV突变状态、IGH-VDJ片段使用特点和B细胞受体(BCR)同型模式及上述因素对预后的影响进行分析,拟从免疫遗传学角度探讨中西方CLL患者之间不同发病率及临床特征的原因。[方法]回顾性分析2000年2月至2020年12月中国医学科学院血液病医院收治的2005例CLL患者的病例资料。收集1223例中国CLL患者的免疫球蛋白序列,并与欧洲和美国(以下简称西方)已发表的7424例CLL患者的免疫球蛋白序列进行IGHV基因突变状态、IGH-VDJ基因片段使用情况及BCR同型模式频率等比较。采用x2检验或Fisher精确概率法进行计数资料的Trichostatin A组间比较;采用Maan-Whitney U检验进行偏态分布计量资料的组间比较。采用Kaplan-Meier法计算生存率,应用log-rank检验进行组间生存率的比较。[结果]临床特征:2005例CLL患者诊断时中位年龄为61(20-92)岁,较西方CLL患者年轻近10岁,男女比例为1.8:1,与西方报道相似。就诊时无症状仅发现血常规异常的患者比例(49.0%)较西方国家(70%)偏低,Binet分期B、C期比例(69.3%)、Rai分期中高危比例(78.7%)较西方CLL患者更高。与西方报道相比,诊断时免疫表型积分≥3分的患者比例(96.2%)相似,流式检测CD5、CD23、FMC7阳性比例更高,CD22弱阳性比例更高,CD10阳性比例更低。生物学特征:免疫荧光原位杂交(FISH)检测RB1缺失(20.9%)比例较西方国家偏低,12号染色体三体(20.1%)、IgH易位(16.6%)、del(17p)(11.3%)和 del(11q)(10.8%)的比例与西方报道相似。治疗方案和生存结局:在1476例有治疗资料的患者中,1191例(80.7%)开始治疗,比例高于西方国家。诊断至首次治疗时间(TTFT)为7.0(95%CI 4.1-9.9)个月,较西方报道更短。在开始治疗的患者中,一线接受传统化疗、免疫化疗和靶向治疗的比例分别为:69.1%、14.4%和16.5%,总有效率(ORR)分别为68.6%、88.2%、94.3%(P<0.001)。中位无进展生存(PFS)时Imidazole ketone erastin间为 44.0(95%CI 40.5-47.5)个月,5 年 PFS 率为 36.8%(95%CI 32.9%-40.7%),10 年 PFS 率为13.7%(95%CI 10.0%-17.4%)。中位总生存(OS)时间为 136.0(95%CI 123.4-148.6)个月,5 年 OS 率为 78.7%(95%CI 76.5%-80.9%),10 年 OS 率为 53.9%(95%CI 50.2%-57.6%)。一线接受免疫化疗和靶向治疗的CLL患者PFS和OS均优于接受传统化疗的CLL患者,一线治疗后取得部分缓解(PR)及以上疗效可获得更长的 PFS、OS。在复发难治的543例CLL患者中,二线接受传统化疗、免疫化疗和靶向治疗的总有效率分别为 49.5%、60.8%、85.5%(P<0.001),中位 PFS 为 31.0(95%CI 27.4-34.6)个月,中位OS为84.0(95%CI 75.7-92.3)个月。比较一线分别接受FCR、R-CHOP方案治疗的患者疗效和生存,两队列的ORR、中位PFS、中位OS均相似。有趣的是,在本研究中观察到女性OS比男性更长。此外,年轻患者的中位OS接近13年,而老年患者的中位OS不足10年。对年龄<40岁的极年轻CLL患者进行分析,并与美国MD安德森癌症中心(MDACC)报道的极年轻CLL患者的特点进行比较发现,本研究中极年轻CLL患者Rai分期高危比例更高、TTFT更短,5年、10年OS率较MDACC报道偏低。IGH-VDJ使用特征及对预后的影响:与西方CLL患者相比,中国CLL患者IGHV突变型的比例更高(65.8%对54.9%,P<0.001),更常使用IGHV4、IGHV7片段,不常使用 IGHV1 片段。中国 CLL 患者使用 IGHV4-34、IGHV4-39、IGHV4-59、IGHV3-74片段的频率更高,而使用IGHV1-69、IGHV1-2、IGHV3-21片段的频率较低。IGHD3片段为中国和西方CLL患者最常使用的D区片段,中国CLL患者使用IGHD6、IGHD3-10、IGHD6-13、IGHD3-9、IGHD5-12、IGHD2-21、IGHD5-18 片段的频率更高,而使用IGHD3-3、IGHD2-2片段的频率偏低。IGHJ4片段为中国和西方CLL患者最常使用的J区片段,但中国使用频率高于西方。此外,中国比西方CLL患者使用IGHJ5片段的频率更高,使用IGHJ6片段的频率更低。本研究中15.3%的CLL患者具有BCR同型模式,主要BCR同型模式占7.4%,均低于西方报道的频率。此外,中国CLL队Nasal pathologies列中出现亚群#8、亚群#4、亚群#77的频率更高,而亚群#2的频率较低。与既往报道相一致,IGHV未突变型的CLL患者中位TTFT、中位PFS、中位OS均较短。重链互补决定区3(HCDR3)序列氨基酸长度≥17的CLL患者预后不良。值得关注的是,使用IGHV1片段的CLL患者PFS更短,并独立于IGHV突变状态。使用IGHD4片段的CLL患者中位TTFT更长,而中位PFS、中位OS更短。此外,是否使用IGHV1-69片段、IGHD4-17片段、IGHJ4片段和IGHJ6片段对预后的影响均具有统计学意义。具有BCR同型模式的患者中位PFS、中位OS较非BCR同型模式的患者更短,但差异不具有统计学意义。[结论]本研究是迄今为止关于中国CLL患者最大规模的真实世界研究,这些数据可作为评估新疗法的重要基线,为今后中国CLL的临床研究奠定基础。尽管与西方CLL患者相比,中国CLL患者诊断时更年轻,临床分期更晚,需要治疗的比例更高,TTFT更短,IGHV突变型比例更高,IGH-VDJ使用特征不同,但整体生存结局与西方研究报告的结果相似。同时,本研究报道了中国CLL最大系列的IGHV使用特征及其对预后影响的数据,病例数接近目前已发表最大队列的两倍。中国与西方CLL患者的IGHV突变比例、IGH-VDJ基因使用频率和BCR同型模式分布等均存在差异,提示中西方CLL患者在发病过程中可能存在不同的抗原暴露。[研究背景和目的]套细胞淋巴瘤(MCL)是一种具有临床和生物学异质性的成熟B细胞肿瘤,患者以老年男性为主,常侵犯结外部位,兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。MCL主要分为经典型套细胞淋巴瘤(cMCL)和白血病性非淋巴结型套细胞淋巴瘤(nnMCL)两类亚型。nnMCL较为罕见,国内仅有少量个案报道,临床医师对其总体认识仍然不足。本研究对nnMCL患者的临床和生物学特征及预后特点进行探讨,并与cMCL比较,总结两者差异,以提高血液科医师对此疾病的认识。[方法]回顾性分析2000年11月至2020年10月中国医学科学院血液病医院确诊的14例nnMCL患者和238例cMCL患者的临床资料。比较nnMCL患者和cMCL患者在临床、生物学特征和预后方面的差异。计数资料以例(%)表示,采用x2检验或Fisher精确概率法进行组间比较;偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,采用Maan-Whitney U检验进行组间比较。采用Kaplan-Meier法计算生存率,应用log-rank检验进行组间生存率的比较。[结果]与cMCL患者相比,nnMCL患者淋巴结肿大比例更低(28.6%对90.5%,P<0.001),出现B症状比例更低(0.0%对40.5%,P=0.002),中位白细胞计数(25.8×109/L 对 8.6×109/L,P=0.002)、淋巴细胞计数(23.5×109/L 对 2.2×109/L,P<0.001)更高,贫血比例更低(14.3%对45.1%,P=0.024),免疫表型CD200表达比例更高(57.1%对14.6%,P=0.001),CD23表达比例更高(57.1%对13.5%,P<0.001),而CD5、CD38和SOX11表达比例更低(71.4%对97.4%,P=0.001)、(28.6%对 69.6%,P=0.005)、(20.0%对 77.9%,P=0.014),免疫球蛋白重链可变区(IGHV)突变比例更高(100.0%对26.0%,P<0.001)。而年龄、性别、血小板计数、套细胞淋巴瘤国际预后评分系统(MIPI)分组、脾脏肿大比例等差异无统计学意义,FISH检测P53基因缺失、ATM基因缺失、RB1基因缺失、12号染色体三体阳性及染色体复杂核型比例等差异无统计学意义。nnMCL患者诊断至首次治疗时间(TTFT)为19个月。14例nnMCL患者中,6例仍在观察,8例开始治疗,总有效率(ORR)为100%(8/8),完全缓解4例(50.0%),部分缓解4例(50.0%),中位总生存期、无进展生存期均未达到。[结论]nnMCL患者呈惰性进程,CD23、CD200表达比例更高,SOX11、CD5、CD38表达比例更低,多数患者存在IGHV突变,预后相对较好,观察和等待是一个可选方案。

目的 检测真武汤对慢性心力衰竭大鼠肠道菌群的影响，探讨真武汤治疗慢性心力衰竭的作用机制。方法 24只大鼠分为空白组、模型组、真武汤组、美托洛尔组，每组6只，模型组、真武汤组及美托洛尔组采用腹腔注射阿霉素（3 mg/kg，每周1次，连续7周）的方法制备心力衰竭模型，造模成功后，真武汤组进行真武汤18 g/(kg·d)灌胃治疗，美托洛尔组用美托洛尔溶液10medial superior temporal mg/(kg·d)灌胃治疗，空白组和模型组进行蒸馏水10 mL/(kg·d)灌胃，每天1次，连续21 d。干预结束后采集黏膜刮片，进行Miseq高通量测序。结果 治疗后，模型组左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF)和左心室短轴缩短率（left ventricular ejection fractional shortening, LVFS）均明显低于空白组(P<0.01)，真武汤组LVEF、LVFS均明显高于模型组(P<0.01)。与空白组相比，模型组大鼠肠道菌群Chao、Shannon、ACE指数显著升高(P<0.05,P<0.01),Simpson指数显著下降(P<0.05)；与模型组相比PKA抑制剂，真武汤组各项指标出现回调。与空白组相比，模型组变形菌显著减少(P<0.01)，脱硫杆菌显著增加(P<0.01)，拟杆菌门、疣微菌门、酸杆菌门、螺旋菌门增加(P<0.05)；与模型组相比，真武汤组变形菌、脱硫杆菌、疣微菌、酸杆菌及蛭弧菌门出现回调(P<0.05)。与空白组比较，模型组大肠志贺菌属、瘤胃球菌科显著下降(P<0.05,P<0.01)，未分类的绒毛杆菌属、罗姆布茨菌属、杜氏杆菌、狭义梭菌属、颤螺旋菌科、双歧杆菌属、普雷沃菌属显著增加(P<0.05,P<0.01)；与模型组比较，真武汤组大肠志贺菌属、乳酸杆菌属、杜氏杆菌呈显著回调趋势(P<0.05,P<0.01)。结论 真武汤可有效改善慢性心力衰竭大鼠肠Staurosporine道菌群多样性及丰富度，调节肠黏膜细菌组成与结构，这或为真武汤治疗慢性心力衰竭的潜在作用机制。

目的 selleck建立并评价预测肾脏血管平滑肌脂肪瘤(RAML)自发性破裂出血的风险模型，帮助临床更好地评估患者疫情与应对风险。方法 回顾性分析新疆医科大学第一附属医院泌尿外科2018年1月-2022年12月诊断为RAML的436例患者资料，根据纳入排除标准最终有216例患者被纳入研究，根据是否破裂出血分为非破裂出血组(181例)和破裂出血组(35例)。采用单因素和多因素分析影响RAML自发性破裂出血的影响因素并根据R语言建立列线图模型，使用Calibration曲线和受试者工作特征曲线(ROC)线下面积(AUC)对模型进行评价。结果 研究发现临床表现、肿瘤直径、肿瘤外凸率、肿瘤血供、是否合并结节性硬化症(TSC)与破裂出血显著相关(P<0.05),建立的列线图Calibration曲线拟合度较好，AUC线下面积为GDC-0973研究购买0.956(9Pathologic grade5%CI:0.856～0.943),表明该模型具有良好的判别力。结论 本研究建立的列线图模型可以帮助临床较好地预测RAML自发性破裂出血的风险。

目的巨噬细胞作为机体主要的炎症效应细胞,可分为促炎(M1)型和抗炎(M2)型。研究表明,巨噬细胞浸润激活是脓毒症等炎症相关疾病的重要基础和致病靶点,并且与氧化还原、炎症调控关系密切。鸢尾素(Irisin)是一种运动诱导的肌肉因子,具有抑制炎症和凋亡、减轻氧化应激等生物学作用,提示Irisin可能参与调控巨噬细胞M2型极化,但其作用机制尚不清楚。本课题目的是探讨外源性给予Irisin是否能促进LPS诱导的脓毒症小鼠巨噬细胞M2型极化并减轻肺损伤,明确Irisin介导巨噬细胞抗炎反应的潜在分子调控机制。方法建立LPS诱导小鼠脓毒症模型和巨噬细胞M1型极化模型;200 ng/mL Irisin分别处理RAW264.7和BMDMs细胞0、6、12、24和48 h,Western blot检Tezacaftor作用测PPAR-γ和Nrf2依赖的抗氧化酶、STAT6、p-STAT6、JAK2、p-JAK2蛋白表达,免疫荧光检测巨噬细胞PPAR-γ、Nrf2、STAT6表达及定位,RT-qPCR法检测Nrf2依赖的抗氧化酶、STAT6及炎症因子mRNA表达,ELISA检测炎症因子含量、SOD2和CAT的酶活性及GSH的含量;流式细胞术检测ROS的水平;使用PPAR-γ抑制剂T0070907、小干扰PPAR-γ和Nrf2抑制剂ML385干预;使用STAT6抑制剂AS1517499或敲减STAT6,观察Irisin通过磷酸化STAT6调控M2型巨噬细胞抗炎分化。双荧光素酶报告基因检测STAT6与PPAR-γ/Nrf2的结合位点,Ch-IP分析STAT6与PPAR-γ/Nrf2的结合程度;使用JAK2抑制剂FLLL32、整合素αVβ5抑制剂Cilengitide或敲减整合素αVβ5观察巨噬细胞M2型标志物的变化。结果 Irisin通过抑制巨噬细胞促炎分化,同时促进巨噬细胞抗炎分化,进而减轻LPS诱导的脓毒症小鼠急性肺损伤。在体外Irisin可以促进巨噬细胞系RAW264.7和原代巨噬细胞BMDMs向抗炎分化,并且促进PPAR-γ和Nrf2磷酸化表达和核转位,抑制PPAR-γ和Nrf2阻断了Irisin诱导的M2型巨噬细胞标志物的积累。STAT6是细胞内重要的信号转导因子,在Irisin刺激的巨噬细胞中,STAT6通过与PPAR-γ和Nrf2的DNA启动子结合促进其转录,抑制或敲低STAT6阻断了Irisin作用的PPAR-γ、Nrf2和相关下游基因的激活。此外,本研究发现Irisin与其配体整合素αVβ5的相互作用显著促进JAK2的磷酸化,而抑制或敲低整合素αVβ5和JAK2可减弱STdefensive symbioisAT6、PPAR-γ和Nrf2信号通路的活化。Co-IP实验揭示了JAK2和整合素αVβ5之间的相互作用。结论 Irisin通过促进巨噬细胞抗炎分化改善LPS诱导的小鼠肺部炎症反应,并且Irisin通过其受体整合素αVβ5与JAK2结合,诱导JAK2-STAT6依赖的ICI 46474PPAR-γ相关抗炎系统和Nrf2相关抗氧化基因的转录激活,促进巨噬细胞发生抗炎分化,初步阐明了Irisin的抗炎和抗氧化作用机制。

目的 基于miRNA21-5p调控转化生长因子-β1（Transforminggrowthfactorbeta1，TGF-β1）/Smads信号通路探讨苓桂气化方抗射血分数保留心力衰竭（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF）心肌纤维化的机制。方法 40只4周龄自发性高血压大鼠（spontaneouslyhypertensiverats，SHR）平均分为HFpEF组、沙库巴曲缬沙坦组（LCZ696，0.018g·kg~(-1)）、苓桂气化方低剂量组（LGQH-L，3.87 g·kg~(-1)）和苓桂气化高剂量组（LGQH-H，7.74g·kg~(-1)），给予高脂、高盐及高糖饮食16周及腹腔注射链脲霉素溶液8周建立HFpEF大鼠模型。10只威斯塔京都（WistarKyoto，WKY）大鼠和10只SHR大鼠作为对照组，以普通饲料喂养至实验结束。造模成功后，WKY、SHR和HFpEF组给予等剂量生理盐水，其他三组按照预先规定的干预措施，每天灌胃一次，持续6周。干预结束后，行超声心动图测量左心室（left ventricle，LV）前壁厚Remediating plant度（LVend-diastolicanteriorwallthickness，LVAWd）、LV后壁厚度（LVend-diastolicposteriorwallthickness，LVPWd）、LV舒张末内径（LVend-diastolicinternaldiameter，LVIDd）、LV射血分数（LVejectionfraction，LVEF）、LV舒张早期二尖瓣流入峰值速度（E）、舒张晚期二尖瓣流入峰值速度（A）和LV舒张早期二尖瓣环运动速度（e’），并计算E/A和E/e’；酶联免疫吸附试验检测血清心房钠尿肽（atrialnatriureticpTalazoparib纯度eptide，ANP）、B型利钠肽（B-typebrainnatriVorinostat研究购买ureticpeptide，BNP）及半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）；病理切片进行苏木精伊红及马松染色观察心肌肥厚及纤维化，并计算LV室壁厚度（LVwallthickness，LVWT）、胶原体积分数（collagenvolumefraction，CVF）及血管周围纤维化比率（perivascularfibrosisratio，PFR）；实时定量聚合酶链反应检测LV心肌miRNA21-5p及TGF-β1/Smads信号通路相关mRNA表达；蛋白印迹检测LV心肌TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白表达。结果 与对照组比较，HFpEF组的LVAWd、LVPWd、LVIDd、E/A、E/e’、ANP、BNP、Gal-3、LVWT、CVF和PFR显著升高（P<0.05或0.01）；LV心肌miRNA21-5，α-SMA、Coll I、Coll Ⅲ、TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表达和α-SMA、Coll I、Coll III、TGF-β1、P-Smad2/3蛋白表达显著上调（P<0.05或0.01）；Smad7 mRNA及蛋白表达显著下调（P<0.05或0.01）。与HFpEF组比较，苓桂气化方呈剂量依赖性减少LVAWd、LVPWd、LVIDd、E/A、E/e'、ANP、BNP、Gal-3、LVWT、CVF和PFR（P<0.05或0.01）；下调miRNA21-5p，α-SMA、Coll I、Coll III、TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表达和α-SMA、Coll I、GF-β1、P-Smad2/3蛋白表达（P<0.05或0.01）；上调Smad7 mRNA及蛋白表达（P<0.05或0.01）。结论：苓桂气化方可能通过靶向miRNA21-5p调控TGF-β1/Smads信号通路抑制心肌纤维化，从而减轻HFpEF大鼠LV重塑和舒张功能障碍，是治疗HFpEF的有效中药复方。

针对目前脑胶质瘤诊断治疗中靶向性差、治疗效率低等问题，设计合成以气囊蛋白(Gas vesicles, GV)为载体，透明质酸(Hyaluronic acAngioimmunoblastic T cell lymphomaid, HA)靶向负载阿霉素(Doxorubicin, DOX)的纳米药物递送系统。利用EDC/NHS脱水缩合反应，制备GV@hDOX载药系统，观察其对小鼠脑胶质瘤的杀伤作用RSL3采购以及超声成像效果。首先，通过化学反应将HA-DOX接枝在GV的表面，得到具有靶向作用的GV@hDOX;其次，通过透射电子显微镜和荧光光谱仪等仪器对GV和GV@hDOX的形貌结构进行表征；最后，对其体外稳定性、靶向肿瘤细胞吞噬与杀伤能力进行评价。透射电子显微镜和荧光光谱图表明GV@hDOX的成功合成，负载量为66.7μg/OD_(500);与GV相比，GV@hDOX具有更高的超声成像能力；与游离DOX相比，GV@hDOX显著提高了小鼠脑胶质瘤GL261细胞对DOXRegorafenib试剂的吞噬效率。GV@hDOX优异的超声成像和药物递送效率为脑胶质瘤的靶向载药系统的构建提供了新的思路，为进一步实现脑胶质瘤的高效治疗奠定了基础。