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细胞周期,是生命活动的基础过程之一。机Barasertib生产商体的生长发育和一切活动都离不开细胞周期的有序调控,而细胞周期紊乱则是癌细胞的重要特征。细胞周期离不开细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的调控,因此,通过调控CDK进而调节癌细胞的细胞周期实现抗癌作用是治疗癌症的一种思路。在过去数十年中,在发现和开发CDK抑制剂方面取得了很大的进展,其中也有不少CDK泛抑制剂已经进入临床研究阶段,如 Flavopiridol、Seliciclib、Dinaciclib。但在临床研究中,我们发现CDKs泛抑制剂在靶向性、安全性方面存在巨大的隐患。因此,目前开发新型CDKs抑制剂依旧是药物化学家研究的热点之一。为了解决CDKs泛抑制因作用机制不明或缺乏靶向性所带来的毒副作用大等问题,开发新的CDK选择性抑制剂势在必行。本论文工作重点针对CDK2和CDK7选择性抑制剂。CDK2抑制剂的设计、合成及活性评价。我们应用AlphaSpace软件研究已报道的CDK2抑制剂CDK2-IN-4结合口袋,确定了一个未被占用的极性口袋。在此基础上,我们设计了Ⅰ系列目标化合物,Captisol在C6-苯环的基础上,在对位或邻位引入氨甲基,同时在嘌呤的C2-NH2处引入脂环基、芳环、苄位取代基等进行结构修饰。在Ⅰ系列目标化合物的基础上,对氨基进行适当修饰进行结构的延长得到Ⅱ系列目标产物。我们以2,6-二氯嘌呤和对溴苄胺为原料,通过氟硼酸钾盐的制备、Suzuki偶联、Buchwald偶联、酰胺缩合、氨基的保护与脱除等反应得到了共计21个新化合物,其中目标化合物15个,新中间体6个。通过抑酶活性实验筛选发现,化合物ZHUY-2和ZHUY-4对CDK2的抑制活性较好,其中化合物ZHUY-4的抑制活性是阳性药Roscovitine的三倍以上。但遗憾的是,ZHUY-4对MDA-MB-231表现出了较差的细胞活性,推测infection fatality ratio可能是由于目标化合物自身理化性质的问题。因此基于活性化合物ZHUY-4结构为先导,后续改造将进一步提高其活性和成药性。CDK7共价抑制剂的设计、合成及活性评价。通过前期文献调研,我们在THZ1、CDK7-wang、YKL-5-124的基础上,以4-噻唑酮-嘧啶结构为基本骨架设计了两个系列的CDK7抑制剂,随后又在THZ1的基础上,分别变换原结构中的吲哚环和嘧啶环为其他杂环,设计了Ⅲ系列CDK7抑制剂。我们以4-甲基噻唑为原料,通过NBS溴代、亲核取代、正丁基锂参与的硼酸酯制备、Suzuki偶联、脱甲基、N-烷基化、Buchwald偶联、酰胺缩合、氢化脱苄、硝基的还原、氨基的保护与脱除等反应得到了共计30个新化合物,其中目标化合物14个,新中间体16个。通过抑酶活性实验筛选发现,化合物ZZ-10和ZZ-14对CDK7具有较高的抑制活性,其中化合物ZZ-14表现出最好的体外抗肿瘤活性(MDA-MB-231),但仍需要进一步的结构改造和修饰。

目的 探讨VISTA在乳腺癌的表达情况及与乳腺癌临床因素的相关性；评估VISTA在乳腺癌中的预后价值。方法 采用免疫组织化学方法分析140例乳腺癌肿瘤组织的病理切片的微阵列，分析肿瘤细胞(TC)VISTA表达、免疫细胞(IC)VISTA表达和VISTA的综合阳性评分(CPS)与临床变量的关系，以及与乳腺癌生存预后的相关性；再从癌基因数据库TCGA提取乳腺癌VISTA mRNA表达量数据，验证其与生存预后的相关性。结果 乳腺癌组织中检测到VISTA表达率为35.0%,其中VISTA在TC中的表达率为11.4%,在ICadhesion biomechanics中的表达率为30.0%。乳腺癌VISTA蛋白的CPS与雌激素受体(ER)阴性、孕激素受体(PR)阴性、三阴性者存在显著相关性(P=0.005、0.010、0.001);TC VISTA阳性表达与PR阴性存在显著相关性(P=0.016);IC VISTA阳性表达与人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性存在显著相关性(P=0.013)。IC VISTA阳性表达者与阴性者寻找更多相比，生存率显著提高(90.2%vs. 73.4%,P=0.038);而VISTA的CPS(79.3%vs. 75.3%,P=0.601)和TC的VISTA表达(73.1%vs. 79.2%,P=0.478)不具有此现象；VISTA mRNA高表达与低表达者间的总生存的预后指标无显著性差异(P=0.246)。IC VISTA阳性表达是乳腺癌总生存的独立良好预后指标(P=0.017),也是HER2阴性乳腺癌的良好预后指标(P=0.046)PD0325901浓度。结论 乳腺癌组织中VISTA在IC中的表达率高于TC;VISTA阳性表达与HER2阳性和PR阴性相关；IC VISTA阳性表达是乳腺癌良好总生存的预后指标，也是HER2阴性乳腺癌的良好预后指标。

目的:系统评价有关白血病患儿照顾者真实体验的质性研究，为今后更好地开展白血病患Global oncology儿照顾者工作提Caspase抑制剂供理论借鉴。方法:检索2010年1月1日—2021年4月30日中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)、PubMed、EMbase、OVID、the Cochrane Library及Web of Science中关于白血病患儿照顾者真实体验的质性研究文献，采用汇集性整合法进行结果整合。结果:共纳入19篇文献，提炼出197个研究结果，将类似结果归纳组合形成12个类别，最终形成5个整合结果，即复杂的情绪体验、多重负担与压力、个人支撑力量、多源PF-6463922化学结构社会支持及成长与获益。结论:现有证据表明，照顾者源于自身力量及社会支持的帮助，逐渐积极面对现状，并在此过程中感受到一定的获益感，但仍存在各种负性情绪及压力，今后仍需家庭、社会共同努力，有针对性地为照顾者提供指导和帮助，提高照顾者正性体验。

目的 探讨高血压脑出血(HCH)患者术后发生肺部感染(PI)的相关危险因素。方法 选取2019年2月至2021年1月间柘城县人民医院收治的接受手术治疗的HCH患者133例，根据患者术后是否合并PI分为PI组(n=72)和非PI组(n=61)。收集2组患者包括年龄，性别，格拉斯哥昏迷指数(GCS),是否发生呕吐，吸烟史，是否气管切开，留置胃管时间，使用机械通气时间，是否合并糖尿病或慢性呼吸系统疾病在内的临床信息，用单因素和多因素Logisctic回归模型分析PI发生相关因素。结果 单因素Logistic回归显示，年龄、合并糖尿病、慢性呼吸系统疾病、吸烟史、发生呕吐、气管切开、留置胃管时间、使用机械通气时间、GCS评分与HCH患者术后发生PI的风险显著相关(P<0.05);多因素Logistic回归显示，年龄≥65岁、合并糖尿病、合并慢性呼吸系统疾病、有吸烟史、发生呕吐、气管切开、留置胃管时间≥7 d、使用机械通气时间≥5 d、GCS评分<8分均是HCH患者术后发生PI的危险因素(P<0.001)。结论 HCH患者术后发生PI的影响因素较多，合并糖SB203580半抑制浓度尿病、有吸烟史、气管切开host genetics、年龄≥65岁等因素均可导致PI的发生CH-223191溶解度，临床应针对上述危险因素进行针对性预防。

目的 探讨社会经济地位(socioeconomic status, SES)、健康生活方式与高血压发病的关系，为高血压的防控提供参考依据。方法 采用分层整群随机抽Pidnarulex临床试验样于2010年对抽取的贵州省12个县(市、区)≥18岁常住居民共9 280人进行基线调查，于2016―2020年对该队列所有人群进行随访；采用t检验、χ~2检验进行单因素分析，使用Cox比例风险回归模型分析SES、健康生活方式对高血压发病的影响。结果 研究有效样本量为3 401人，高血压发病765人，人群获悉更多高血压发病密度为32.53/1 000人年。多因素Cox回归结果显示：与低SES(<9分)人群相比，高SES(≥9分)人群高血压发病风险下降29.9%(HR=0.701, 95%CI:0.584～0.842);与≤2种健康生活方式的人群相比，4种、≥5种健康生活方式人群发病风险分别降低25.7%(HR=0.743, 95%CI:0.581～0.950)、39.2%(HR=0.608, 95%CI:0.455～0.812)。与SES低且健康生活方式≤2种的人群相比，SES低且具有3种、4种、≥5种健康生活方式人群高血压发病风险的差异均无统计学意义(均有P>0.05);SES高且具有3种、4种、≥5种健康生活方式的人群高血压发病风险分别降低36.3%(HR=0.637, 95%CI:0.446～0.909)、44.0%(HR=0.560, 95%CI:0.391～0.802)、55.8%(HR=0.442, 95%CI:0.295～0.662)。结论 SES较低人群是贵州省高血压防控的重点人群，应采取措施提高其SES,并有针对性地开展健康教Trimmed L-moments育与健康促进工作。

目的 探讨早期应用小剂量阿司匹林对妊娠合并慢性高血压患者血压、血小板和妊娠结局的影响。方法 回顾性收集2012年1月—2020年12月张掖市民乐县妇幼保健院收治的妊娠合并慢性高血压患者321例,分为研究组(服用阿司匹林)106例和对照组(未服用阿司匹林selleckchem GSK126)215例。比较两组患者的血压、血小板改善情况,并比较两组患者的不良妊娠结局发生情况。结果 治疗后,研究组收确认细节缩压和舒张压低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05anticipated pain medication needs);研究组血小板聚集率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);研究组胎盘早剥、胎儿生长受限、子痫前期发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在常规降压治疗基础上,加用小剂量阿司匹林治疗妊娠合并慢性高血压,能够在进一步降低血压的同时,减少血小板聚集,并且降低不良妊娠发生率。

目的:探究长链非编码RNA(IncRNA)NORAD调控drug hepatotoxicity肺腺癌(LUAD)发生发展及获悉更多其可能的作用机制。方法:RT-PCR检测19例肺腺癌与临近正常组织NORAD的表达,分析NORAD表达量与临床病理分期关系;RT-PCR检测NORCanagliflozin体内实验剂量AD在A549和NCI-H1299细胞表达情况,si-NORAD干扰沉默A549和NCI-H1299细胞,检测si-NORAD对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响;Western Blot检测MMP9、MMP2、Vimentin、N-Cadherin及E-Cadherin表达情况;基于TCGA数据库提取LUAD转录组数据行加权基因共表达网络分析(WGCNA),进一步行基因集富集分析(GSEA)NORAD促进LUAD可能的信号通路,再行Western Blot验证。结果:NORAD在肺腺癌组织中高表达,且更易发生淋巴结转移;NORAD在A549和NCI-H1299细胞明显的过表达,敲低NORAD能明显地降低A549和NCI-H1299细胞增殖、迁移和侵袭能力;敲低NORAD,MMP9、MMP2、Vimentin、N-Cadherin表达上调,E-Cadherin表达下调;WGCNA,GSEA及Western Blot实验证明NORAD通过PI3K/AKT信号通路促进LUAD的发生发展。结论:NORAD的过表达可能导致LUAD患者的不良预后。NORAD可通过PI3K-AKTmTOR信号通路影响LUAD细胞株的基因组稳定性,从而促进LUAD的发生发展和转移。

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以低骨量和骨组织微结构退化为特征的全身代谢性骨骼疾病。随着近年来人们对口腔健康及美观的要求越来越高,正畸门诊中骨质密度低甚至骨质疏松的患者也越来越多。正畸牙齿移动依赖于成骨细胞和破骨细胞共同作用的动态骨改建进程。在正畸治疗过程中,OP状态下的成骨细胞功能障碍与破骨细胞形成和分化相结合,加剧骨重塑过程中的失衡,导致牙槽骨吸收过多及牙齿移动过速,对正畸治疗效果及后期稳定性都有较大影响。目前临床治疗OP的药物,如双膦酸盐等由于对破骨细胞的骨吸收产生干扰,在正畸治疗中会产生限制牙齿运动及诱发颌骨坏死等一系列副作点击此处用。因此,深入了解骨重塑的分子机制并采用安全有效的治疗方法来改善OP状态进而有利于OP患者的正畸治疗,成为近年来正畸医生关注的焦点。杜仲(Eucommia ulmoides Oliver)是传统中医药中防治OP的经典用药。已有研究证实杜仲的多种有效活性成分如黄酮、木脂素和桃叶珊瑚苷等对OP的防Undetectable genetic causes治具有积极作用。多糖是由多个单糖通过糖苷键连接形成的大分子物质,多项研究表明植物多糖可通过平衡骨吸收和骨形成而具有良好的防治OP作用。多糖是杜仲重要的生物活性成分,已有研究证实了其抗氧化和抗炎活性,但目前关于杜仲多糖的抗OP活性仍未有相关研究报道。本研究对杜仲多糖的结构特点和抗OP作用进行系统性研究,同时联合多组学分析探究杜仲多糖改善骨代谢的作用机制以及促进成骨分化的相关分子机制,为杜仲多糖防治OP并进一步利于OP患者的正畸治疗提供理论基础。首先,本研究制备了杜仲皮粗多糖(c Eu OCP),并初步分析了c Eu OCP对OP大鼠正畸牙移动过程中牙槽骨改建的影响。通过多糖提取优化实验获得杜仲多糖的优化提取条件(80℃连续提取3 h,液料比20:1 m L/g),然后经热水浸提和一系列纯化操作获得c Eu OCP。在OP大鼠正畸牙移动模型中,c Eu OCP给药可显著改善OP大鼠牙槽骨微结构紊乱,增加牙槽骨骨量,促进OP大鼠牙槽骨组织中Runx2和Osterix的表达。上述结果说明c Eu OCP可以促进OP大鼠骨组织中成骨细胞介导的骨形成,初步证实了c Eu OCP具有促进骨形成的抗OP活性。接下来,将c Eu OCP进一步纯化获得杜仲皮纯化多糖(Eu OCP3),并对其结构特点进行分析。Eu OCP3是一种主要由半乳糖醛酸、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖组成的酸性多糖,重均分子量为38.1 k Da,分子量分散指数为1.0049,说明Eu OCP3样品均一性较好;红外光谱检测结果表明,Eu OCP3样品中存在糖类特征峰,以及C-H、C-O、糖醛酸及α-型糖苷键的特征吸收峰;多糖键合结构分析结果显示Eu OCP3主要由8个糖苷片段组成,包括4-Gal(p)-UA、5-Ara(f)、2-Rha(p)、T-Ara(f)、2,3,5-Ara(f)、4-Gal(p)、2,4-Rha(p)和T-Gal(p);根据多糖键合结果结合NMR信号分析,推测Eu OCP3的主链可能主要由→4)-α-Galp A-(1→4)-α-Galp A-(1→,→4)-α-Galp A-(1→5)-α-Araf-(1→,→4)-α-Galp A-(1→2)-α-Rhap-(1→和→4)-α-Galp A-(1→5)-α-Araf-(1→2)-α-Rhap-(1→的重复单元通过→2,3,5)-α-Araf-(1→连接组成,可能还含有少量T-β-Araf→和T-β-Araf→4)-α-Galp A-(1→连接在→2,3,5)-α-Araf-(1→的C-2和C-5构成支链。然后,本研究通过建立OP小鼠模型,探究Eu OCP3对OP小鼠骨代谢的影响及相关作用机制。结果表明,Eu OCP3给药可以显著改善OP小鼠的骨组织微结构破坏,增加皮质骨及骨小梁厚度,增加骨组织中成骨细胞的数量和面积,促进成骨分化相关蛋白的表达,同时降低骨组织中破骨细胞的数量和面积,抑Z-VAD-FMK临床试验制破骨分化相关蛋白的表达,说明Eu OCP3给药可逆转OP小鼠骨组织的骨重塑失衡,改善骨组织微结构。肠道菌群联合代谢组学分析结果表明Eu OCP3可通过改变肠道微生物群中某些菌属的丰度进而调节OP小鼠机体代谢水平。通过血清ELISA和骨组织western blot检测对Eu OCP3改善骨代谢的作用机制进一步探究,结果表明Eu OCP3可通过ERK/JNK/Nrf2信号级联改善OP小鼠机体氧化应激状态,以及通过BMP-2/Smad信号通路促进骨形成,从而改善OP小鼠的骨代谢水平。最后,本研究通过MC3T3-E1细胞建立体外成骨细胞分化模型,探究Eu OCP3对成骨分化的影响。结果表明,Eu OCP3对MC3T3-E1细胞增殖活力无显著影响,说明Eu OCP3对MC3T3-E1细胞无明显的毒性作用;同时,Eu OCP3可显著促进成骨分化标志蛋白的表达,并且促进ERK1/2及Smad1/5/8的磷酸化及BMP-2的表达,说明Eu OCP3能够促进成骨细胞分化;对Eu OCP3促进成骨分化的机制进一步研究,ERK抑制剂的干预部分阻止了Eu OCP3诱导的MC3T3-E1细胞中Smad1/5/8的磷酸化、BMP-2和其他成骨分化标志物的表达,说明ERK/BMP-2/Smad信号通路在Eu OCP3诱导成骨分化过程中发挥关键作用。以上结果表明:(1)在OP大鼠正畸牙移动过程中,从杜仲中提取的c Eu OCP具有促进骨形成的抗OP活性。(2)从c Eu OCP分离纯化的Eu OCP3是一种主要由半乳糖醛酸、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖组成的均质酸性多糖,重均分子量为38.1 k Da。(3)在OP小鼠模型中,Eu OCP3可通过ERK/JNK/Nrf2信号级联改善OP小鼠机体氧化应激状态,以及通过BMP-2/Smad信号通路促进骨形成,从而改善OP小鼠的骨代谢水平。(4)ERK/BMP-2/Smad信号通路在Eu OCP3诱导成骨分化过程中发挥关键作用。

目的：系统总结乳腺癌生存者治疗后的生存状selleckchem Trichostatin A况和心理体验，全面了解乳腺癌生存者的生存状况及需求，为医务人员实施干预提供依据。方法：计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献、PubMed、Web of Science、Scopus、JBI、Embase、Cochrane Library、CINAHL数据库，检索时限为建库至2021年1月。检索乳腺癌生存者心理体验的相关质性研究文章，采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心质性研究质量评价标准对文献质量进行评价，并采用Liraglutide汇集性整合方法进行整合。结果：共纳入10项研究，提炼出55项完整明确的研究结果。将相似的研究成果归纳为10个新类别，3个整合结果。(1)心理调适，包括负面情绪困扰、寻找精神寄托、接受现实。(2)远期影响，包括癌因性疲乏的持续困扰、出现远期并发症、认知功能异常。(3)存在各方面需求，包括工作实现人生价值的需求、性生活的影响、缺乏医疗和信息支持、对社会支持的需求。Clinical named entity recognition结论：医务人员应给予乳腺癌生存者更多的关注，了解其身体、心理及社会等方面需求，针对性的给予干预，提高生活质量。

目的：探讨罹患乳腺癌后经历生育的年轻患者生育决策过程中对同辈支持的需求和体验，为年轻患者的生育管理提供科学的理论和实践依据。方法：采用质性研究中的现象学研究方法，对12例罹患乳腺癌后经历生育的年轻患者进行半结构式深入访谈，根据Colaizzi 7步分析法对原始资料进行整理分析。结果：提炼出5个主题，即资源共享的需求，情感支持的需求、信心和希望的需求、同辈支持的负性影响、同辈支持的建议。结论：年轻乳腺癌患者在生育决策过程中对同辈支持有着资源、情感、信心和希望的需求，但同辈支持也会产生负性的影响。因此，在临床实践selleck NMR中应不断完善支持方案，丰富同辈支持的形式，以患者需求为medicine students导向，优化精准配对，提高支持效率，同时不断完善系统、专业的培训，Puromycin配制加强同辈支持督导，更好地促进年轻乳腺癌患者生育决策过程顺利进行。