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目的:以往研究表明高水平的同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)与精神分裂症、抑郁障碍、双相情感障碍等精神疾病有关,且已有研究发现精神分裂症、双相情感障碍患者的Hcy水平存在性别差异。本研究旨在探究青少年抑郁障碍患者血浆Hcy水平是否存在性别差异及其临床相关因素,对伴有Hcy水平异常的青少年抑郁障碍患farmed snakes者按照性别差异进行不同的干预和关注,为其治疗、预后及康复提供指导。方法:本研究于2021年9月-2022年6月收集来自安徽省2家医院的152名青少年抑郁障碍患者入组,年龄在13~18岁之间。采用自制调查表收集患者的社会人口学资料(包括性别、年龄、年级、是否吸烟等)及临床资料(包括病程、发病年龄、用药情况等)。使用17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HAMD)评估患者的抑郁症状。采用酶循环法测定患者的血浆Hcy水平,使用己糖激酶法测定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);使用酶法测定总胆固醇(total cholesterol,TC);用GPO-PAP法测定甘油三酯(triglycerides,TG);使用直接法测定高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)。结果:(1)青少年抑郁障碍患者的平均年龄为(15.56±1.53)岁,其中106名(69.7%)女性,46名(30.3%)男性。(2)女性患者的HAMD17总分(21.72±4.50 VS18.02±5.95)、有罪感/激越(7.90±1.86 VS 6.63±2.18)、失眠(3.48±1.58 VS2.41±1.69)、食欲评分(1.75±1.08 VS 1.20±1.07)均高于男性患者,两组之间差别均有统计学意义(均P<0.05)。男性患者的TG为(1.40±0.76)mmol/L,略高于女性患者的TG(1.11±0.62)mmol/L,两组之间差别有统计学意义(P<0.05)。男性患者的血浆Hcy为(14.71±8.83)?mol/L,明显高于女性患者的血浆Hcy(11.75±5.00)?mol/L,两组之间差别有统计学意义(P<0.05)。(3)相关分析显示,青少年抑郁障碍患者血浆Hcy水平与性别(r=0.225,P=0.005)、食欲(r=0.260,P=0.001)、FBG(r=0.210,P=0.www.selleck.cn/products/Decitabine010)、TC(r=0.201,P=0.013)呈正相关,与HDL(r=-0.295,P<0.001)呈负相关。(4)广义线性模型Model1结果示:青少年抑郁障碍患者高Hcy水平与男性患者(B=3.506,P=0.003)、HDL的降低(B=-4.327,P=0.004)相关;Model2结果示:高Hcy水平与男性患者(B=3.399,P=0.003)、食欲评分的增加(B=1.445,P=0.005)、TC的升高(B=1.299,P=0.036)以及HDL的降低(B=-3.874,P=0.009)相关。(5)男性和女性亚组的广义线性模型分析分别显示,男性青少年抑郁障碍患者高Hcy水平与快感缺乏/阻滞评分增加(B=1.809,P=0.036)相关;女性患者Model1结果示:高Hcy水平与HDL的降低(B=-3.176,P=0.014)、HAMD17总分的增加(B=0.218,P=0.034)相关;Model2结果示:高Hcy水平与食欲评分增加(B=1.968,P<0.001)相关。结论:青少年抑郁障碍患者高同型半胱氨酸水平可能与脂质代谢异常及食欲改变有关,selleck激酶抑制剂并且存在性别差异。高同型半胱氨酸水平与男性患者的快感缺乏/阻滞相关,女性则与较为严重的抑郁症状、食欲减少以及脂质代谢异常相关。在临床治疗中应加强饮食指导,并定期监测青少年抑郁障碍患者的同型半胱氨酸和血脂水平,以避免高同型半胱氨酸血症的出现。

目的 探讨胃黏膜集合小静脉(RAC)和Kimura-Takemoto分型(KTC)对胃镜检查患者幽门螺杆菌(Hp)感染的预测评估效果。方法 选取2020年2月—2021年5月南阳市第一人民医院进行胃镜检查的患者417例selleck产品。根据是否存在Hp感染将其分为HP组和非Hp组。应用Logisitic回归分析探讨影响Hp感染的相关因素。应用ROC分析探讨RAC和KTC对患者Hp感染的预测价值。结果 内镜下胃黏膜萎缩是患者胃部Hp感染的危险影响因素，OR(0.95CI)=5.072mouse bioassay(2.417～10.641),P<0.05;RAC、KTC、RAC联合KTC对全部患者Hp感染预测的准确度分别为：0.712(297/417)、0.753(314/417)、0.772(322/417);RAC、KTC、RAC联合KTC对未应用PPI患者Hp感染预测的准确度分别为：0.728(75/103)、0.767(79/103)、0.786(81/103);RAC、KTC、RAC联合KTC对正应用PPI患者Hp感染预测的准确度分别为：0.707(222/314)、0.748(235/314)、0.768(241/314)。结论 NSC 125973核磁RAC和KTC可应用于胃镜下Hp感染的简单排除。

【背景】过氧化氢（H_(2)O_(2)）作为一种环境友好型的消毒剂，被广泛应用于医疗卫生、食品安全、工业漂白、环境消毒等领域。但长期使用H_(2)O_(2)，会导致细菌对H_(2)O_(2)产生耐受性。【目的】通过文献计量学分析，了解细菌对H_(2)O_(2)应激反应领域的研究热点和前沿，并预测未来发展趋势。【方法】利用CiteSpace软件对过去10年细菌对H_(2)O_(2)应激反应的研究论文precision and translational medicine进行年发文量、国家、机构、被引期刊、作者、关键词等可视化分析。【结果】筛选到符合要求的SCI研究论文986篇。相关论文主要集中在微生物学、生物化学与分子生物学、生物技术与应用微生物学等领域。近10年该领域的研究主要聚焦在细菌内源性H_(2)O_(2)生成的影响因素、细菌氧化应激损伤、抗氧化防御系统、信号转导以及免疫调节等方面。【结论】目前关于细菌对过氧化氢应激反应的研究主要集中在细菌自身对H_(2)O_(2)的响应和调控，但是细菌与细菌之间，细菌与宿主之间的研究还很缺乏，推测未来研究方向主要在探究病原菌产生FG-4592分子式的内源性H_(2)O_(2)对宿主的影响和对宿主应激反应的适应机制，以及利用该机制开展抗MLN4924纯度菌杀菌治疗和环境污染修复应用；本文为细菌对H_(2)O_(2)应激反应的机制、病原菌的防控及其与宿主的相互作用研究奠定了重要基础。

目的:本研究旨在探讨妊娠期慢性应激(CPS)子代小鼠杏仁核形态结构和抑郁样行为的变化,以及CRHR1是否介导CPS所致的杏仁核病理改变和抑郁样行为及其作用机制。方法:1.建立CPS模型,探究子代小鼠抑郁样行为和杏仁核形态结构的变化及部分相关机制:采用C57BL/6J小鼠,雌雄比例为2:1合笼,将孕鼠随机分为正常组和慢性应激组,慢性应激组孕鼠在妊娠期第7-20天实施慢性不可预测性应激方案,正常组孕鼠不受任何干扰。孕鼠分娩当天为出生后第0天(PND 0),仔鼠在PND 21与母鼠分离,分为:正常对照组(CON)、母代妊娠期慢性应激组(CPS),并将CON组和CPS组一步分成雌性组(Female)、雄性组(Male),雌雄分笼饲养。在PND 36开始,仔鼠抑郁样行为指标通过一系列行为学试验测试,包括糖水偏好试验(SPT)、旷场试验(OFT)、强迫游泳试验(FST)。随后采用Golgi-Cox染色法观察基底外侧杏仁核(BLA)神经元形态和树突棘密度来评估BLA的神经可塑性,采用TUNEL法检测BLA区域的细胞凋亡情况。通过Western blot技术检测杏仁核mTORC1信号的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和磷酸化mTOR[p-mTOR(Ser2448)]表达水平,探究CPS对杏仁核mTOR信号活性是否产生影响。通过ELISA检测仔鼠血清促肾上腺激素释放激素(CRH)含量。2.构建CPS子代杏仁核CRHR1基因条件性敲除小鼠模型,探究CRHR1介导CPS致子代小鼠杏仁核病理改变和抑郁样行为的相关机制:C57BL/6J背景的loxP小鼠和Cre小鼠通过Cre/loxP系统繁育获得杏仁核CRHR1基因条件性敲除的子代小鼠。妊娠期应激组孕鼠在妊娠期第7-20天实施CPS方案(同上)。仔鼠在PND 21与母鼠分离,并将雌雄分笼饲养,根据基因鉴定结果和母亲妊娠期是否经历慢性应激将仔鼠分为:野生型加正常对照组(WT+CON)、CRHR1基因敲除纯合子加正常对照组(CRHR1~(loxP+/+)Prok2-Cre+CON)、野生型COVID-19 infected mothers加妊娠期慢性应激组(WT+CPS)、CRHR1基因敲除纯合子加妊娠期慢性应激组(CRHR1~(loxP+/+)Prok2-Cre+CPS)。仔鼠在PND 21与母鼠分离,将雌雄分笼饲养。仔鼠在PND 36开始行为学试验。通过急性应激试验,ELISA检测血清皮质酮(CORT)水平来评估仔鼠HPA轴反应活性。通过Golgi-Cox染色法观测基底外侧杏仁核(BLA)神经元形态结构,采用TUNEL法检测BLA区域的神经元凋亡情况。通过Western blot技术检测杏仁核中mTORC1及其上游调控信号Akt和下游作用底物p70S6K相关蛋白以及突触相关蛋白PSD-95、synaptophysin(SYP)表达水平。采用RT-q PCR技术来检测杏仁核中CRHR1、PSD-95、SYP的mRNA水平。结果:1.CPS对子代小鼠抑郁样行为和杏仁核神经元形态结构以及血清CRH水平的影响:子代行为学测试结果显示,CPS导致雌鼠糖水偏好降低,雌雄小鼠漂浮不动时间增加,旷场中央区域探索时间和站立次数均减少,且雌雄在不同行为学指标上表现出性别差异性。为了评估杏仁核的神经可塑性,我们观测了仔鼠基底外侧杏仁核BLA锥体神经元形态,高尔基染色发现,CPS降低了雌雄小鼠的树突分支复杂性,树突分支同心圆交点总数减少。此外实验还观察到,雌鼠Rapamycin作用CPS组的树突棘密度相较于正常组明显降低。tunel法细胞凋亡检测发现,CPS明显提高了仔鼠的BLA神经元凋亡指数。WB实验检测了杏仁核mTOR信号,结果显示,相较于正常组,雌雄CPS组的磷酸化mTOR表达水平均显著降低。此外ELISA实验发现,CPS导致了子代小鼠的血清CRH水平明显升selleckchem VX-445高。2.杏仁核CRHR1缺陷对CPS引起的小鼠抑郁样行为和杏仁核形态结构变化的影响,以及杏仁核CRHR1缺陷对Akt-mTORC1信号通路的影响:本课题成功构建CPS子代杏仁核CRHR1基因条件性敲除小鼠模型。子代杏仁核CRHR1基因转录情况的检测结果显示,相较于野生型,CRHR1条件性基因敲除鼠的杏仁核CRHR1 mRNA水平明显降低,该模型小鼠表现出杏仁核CRHR1基因缺陷。急性应激实验结果发现,在急性应激前各组小鼠的基础血清皮质酮水平无差异,在急性应激90 min后野生型的CPS组较正常组,血清皮质酮仍处于较高水平,而基因缺陷小鼠的CPS组血清皮质酮已恢复至同正常组相似的水平。行为学测试结果显示,CPS对基因缺陷小鼠的各项行为指标无明显影响,且基因缺陷小鼠的CPS组相较于野生型CPS组各项行为都有了明显改善。高尔基染色发现,基因缺陷雌性小鼠CPS组的树突分支交点数相较于正常组虽有所减少,但同雄鼠一样,相较于野生型CPS组交点数均有所提高。CRHR1基因缺陷也改善了CPS诱导的的雌鼠树突棘密度降低。此外,CPS降低了野生型小鼠杏仁核突触相关蛋白PSD-95和突出素的表达水平,而对基因缺陷小鼠没有明显影响。细胞凋亡检测结果显示,基因缺陷小鼠CPS组的神经元凋亡指数相较于野生型CPS组,已明显降低。WB实验结果显示,在野生型小鼠中,相较于正常组,CPS组AKt、mTOR、p70S6K的磷酸化蛋白表达水平明显降低,而在基因缺陷小鼠中,除雌鼠p-mTOR以外,CPS组的上诉蛋白表达水平与正常组无明显差异,且相较于野生型CPS组均明显上升。结论:妊娠期慢性应激可以引起子代青春期小鼠出现抑郁样行为并存在性别特异性,妊娠期慢性应激可能通过抑制mTOR信号的激活引起杏仁核神经元损伤导致子代小鼠抑郁样行为.CRHR1基因缺陷改善了妊娠期慢性应激引起的子代抑郁样行为和HPA轴功能紊乱,杏仁核CRHR1在介导妊娠期慢性应激诱导杏仁核病理损伤中可能发挥重要作用,而这可能与Akt-mTORC1信号通路的变化有关。

目的:砷是一种常见的有毒类金属元素,广泛存在于自然界中,长期暴露于砷会导致机体多器官损伤,肾脏作为砷的主要排泄器官,当其受损时可影响体内砷及其代谢产物的排泄,促进砷在体内的蓄积,导致包括肾脏在内的多器官受损。但是砷引起肾损伤的机制目前尚不清晰,因此,本研究首先利用贵州省特有的燃煤型砷中毒病型资源,从人群角度了解砷对人群肾脏的影响。进一步建立砷中毒大鼠肾损伤模型,探讨C/EBPβ-TFAM介导的炎症反应在砷致大鼠肾损伤中的作用;除致病机制不清外,砷中毒防治面临的另一大主要问题是缺乏特效治疗药物,基于上述机制研究的发现,进一步探讨刺梨汁对砷致肾损伤的干预作用。目前地方性砷中毒诊断标准是依据皮肤损伤程度进行判定,课题组前期进行的病区现场流行病学研究发现地砷病患者有合并肝肾损害现象,砷暴露者在出现明显可见皮肤损伤之前可能就已经出现肝肾损害,因此为保护病区非明确诊断的病人,设计两组大鼠干预模型,包括拮抗模型及治疗模型,探讨刺梨汁对砷引起肾损伤的预防及治疗作用,为将来砷暴露患者的健康损害的预防及治疗提供参考依据。方法:1.调查点及调查对象的选择:以贵州兴仁县雨樟镇为调查点,根据《砷中毒诊断标准》(WS/T211-2015),在砷中毒病区村交乐村确定205名砷中毒患者为病例组;在非砷暴露村上坝田村经健康体检选择150名与交乐村居民生活习惯和经济条件相近,且无燃用高砷煤史的居民作为对照组。进一步根据砷中毒症状的严重程度将砷中毒患者分为轻度砷中毒组(80例)中度砷中毒组(77例)和重度砷中毒组(48例)。采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定尿砷含量;全自动生化分析仪检测血清肌酐(Serum creatinine,SCr);ELISA法检测尿液肾损伤分子1(Kidney injury molecule 1,KIM-1)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)。2.砷中毒大鼠模型建立:选择GSI-IX供应商24只清洁级Wistar大鼠,适应性喂养一周后,按随机数字表法将其分为正常对照组,低砷剂量组,中砷剂量组及高砷剂量组4组,每组6只,雌雄各半,对照组给予去离子水灌胃,染毒组分别给予2.5(1/16LD_(50))、5(1/8LD_(50))、10(1/4LD_(50))mg/kg·bw的亚砷酸钠(Na As O_2)水溶液灌胃染毒,每天1次,每周6天,持续四个月。实验终期采集生物样本,苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin staining,HE)染色法观察大鼠肾脏形态结构改变;采用免疫印迹(Western Blot,WB)检测大鼠肾脏组织中NGAL、CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancer binding protein beta,C/EBPβ)、线粒体转录因子A(Mitochondrial transcription factor A,TFAM)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)相关蛋白(NLRP3、ASC、caspase-1)及其下游炎性因子(IL-1β、IL-18)蛋白表达;免疫组化(Immunocytochemistry,IHC)染色观察大鼠肾脏组织中相关蛋白定位和表达情况。3.刺梨汁干预砷中毒大鼠模型建立:3.1刺梨汁拮抗大鼠模型:选择24只清洁级Wistar大鼠,适应性喂养一周后,按随机数字法分为正常对照A组、高砷剂量组、刺梨对照组及刺梨汁拮抗组4组,每组6只,正常对照A组同第一部分正常对照组;高砷剂量组同第一部分高砷剂量组;刺梨对照组给予10m L/kg·bw刺梨汁,每天1次,每周6填,灌胃4个月;刺梨汁拮抗组给予10mg/kg·bw亚砷酸钠水溶液灌胃的同时给予10m L/kg·bw刺梨汁灌胃连续4个月。3.2刺梨汁治疗大鼠模型:选择18只清洁级Wistar大鼠,适应性喂养一周后,按随机数字法分为正常对照B组、砷中毒自然恢复组以及刺梨汁治疗组3组,每组6只,正常对照B组给予去离子水灌胃5.5个月,每天1次,每周6天;砷中毒自然恢复组给予10mg/kg·bw亚砷酸钠水溶液灌胃4个月后给予去离子水灌胃1.5个月;刺梨汁治疗组给予10mg/kg·bw亚砷酸钠水溶液灌胃4个月后给予10m L/kg·bw刺梨汁灌胃1.5个月)。指标检测同2。4.刺梨汁对砷中毒患者肾损伤的干预效果观察:利用课题组前期对砷中毒患者干预研究的样本资源进行效果观察,调查点为贵州兴仁县交乐村。简要干预方法如下:在通过学校伦理学审查及与患者签订知情同意书基础上,最终确定符合纳入排除标准、依从性好并全程参与干预的46例砷中毒患者作为干预对象,给予刺梨汁口服干预,每日20 m L,每天早餐后服用一次,持续90天。全自动生化分析仪检测血清肌酐(SCr);ELISA法检测尿液肾损伤分子1(KIM-1)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)。5.统计学方法:采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析,首先进行正态性检验,样本呈正态分布时,数据以(?)±s表示,组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较方差齐采用Bonferroni检验,方差不齐则采用Tamhane’s T2检验;样本呈非正态分布时,数据采用中位数(四分位间距)表示,采用非参数检验进行组间比较,相关性分析使用Pearson相关系数进行分析,P<0.05时差异具有统计学意义。结果:1.砷对肾功能的影响及其机制初探:1.1砷对人群肾功能的影响:为了解砷中毒病区居民肾损伤现况,本研究纳入205例病区患者以及150例对照人群,并对其尿砷浓度进行检测,结果显示,砷中毒人群尿砷浓度显著高于对照组,肾功能指标检测结果显示砷中毒人群尿NGAL(6.73μg/m L)、KIM-1(297.32 pg/m L)及SCr(0.80 mg/d L)浓度显著高于对照组(6.38μg/m L、280.93 pg/m L、0.72 mg/d L),e GFR(94.49m L/min/1.73m~2)显著低于对照组(99.31 m L/min/1.73m~2)。相关性分析结果显示,随着尿砷浓度增加,尿NGAL及SCr浓度显著升高,e GFR与UAs呈显著负相关。1.2亚砷酸钠暴露致大鼠肾损伤作用机制初探:在第一部分研究发现砷暴露导致人群肾功能下降基础上,针对其机制不清问题,建立砷暴露大鼠模型,初步探讨砷致肾损伤的作用机制,结果发现:(1)与对照组相比,砷暴露组大鼠肾脏组织中NGAL表达增加,肾脏组织结构完整性被破坏,出现不同程度的肾小球空泡样变、肾小管扩张及炎性细胞浸润;(2)炎症反应在砷致肾损伤中发挥重要作用:中砷剂量组与对照组相比,IL-1β及IL-18的蛋白表达水平显著升高(P<0.05),高砷剂量组与对照组相比,IL-1β及IL-18蛋白表达无显著差异;免疫组化结果显示,与对照组相比,高砷剂量组及中砷剂量组IL-1β及IL-18在肾小管上皮细胞中表达明显增强(P<0.05)。(3)亚砷酸钠上调C/EBPβ和TFAM表达,激活NLRP3炎症小体:高砷剂量组大鼠肾脏组织中NLRP3炎症小体相关蛋白表达显著高于对照组(P<0.05),与对照组相比,高砷剂量组大鼠肾脏组织中C/EBPβ和TFAM蛋白表达显著升高(P<0.05)。免疫组化结果显示,与对照组相比,各染砷剂量组NLRP3和caspase-1在肾小管上皮细胞中表达明显增强,C/EBPβ和TFAM蛋白表达显著升高,且随着染砷剂量的增加其表达水平逐渐升高(P<0.05)。2.刺梨汁对砷致肾损伤的干预作用:2.1刺梨汁对砷致大鼠肾损伤的干预作用:基于上述机制初探发现砷可能通过促进C/EBPβ和TFAM表达,激活NLRP3炎症小体,引发炎症反应,诱导肾脏损伤,本部分针对性选择具有抗炎作用的刺梨汁进行干预,结果发现:(1)刺梨汁对砷暴露大鼠肾损伤的拮抗作用:与高砷剂量组相比,刺梨汁拮抗组大鼠肾脏组织肾小球空泡样变、肾小管扩张及炎性细胞浸润程度有所缓解,与对照A组比较,高hepatic endothelium砷剂量组大鼠肾脏组织中NGAL表达明显增高,与高砷剂量组比较,单纯刺梨汁组与刺梨汁拮抗组大鼠肾脏组织中NGAL表达显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与高砷剂量组相比,刺梨汁拮抗组大鼠肾脏组织中C/EBPβ、TFAM、NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β及IL-18的表达显著减低,差异具有统计学意义。免疫组化结果显示,与高砷剂量组相比,单纯刺梨汁组及刺梨汁拮抗组大鼠肾脏组织中NLRP3与caspase-1表达情况显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)刺梨汁对砷暴露大鼠肾损伤的治疗作用:HE染色结果显示,与砷中毒自然恢复组相比,刺梨汁治疗组大鼠肾脏组织中肾小管扩张及炎性细胞浸润程度有所缓解。与对照B组相比,砷中毒自然恢复组大鼠肾脏组织中NGAL表达显著升高,与砷中毒自然恢复组相比,刺梨汁治疗组大鼠肾脏组织中NGAL表达显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与砷中毒自然恢复组相比,刺梨汁治疗组大鼠肾脏组织中C/EBPβ、TFAM、NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β及IL-18的表达显著减低,差异具有统计学意义。免疫组化结果显示,与刺梨汁治疗组大鼠肾脏组织中NLRP3与caspase-1含量显著低于砷中毒自然恢复组,差异具有统计学意义(P<0.05)。2.2刺梨汁对砷中毒患者肾损伤的干预效果观察:基于上述研究发现刺梨汁可减轻砷中毒大鼠肾脏炎症反应,改善砷引起的肾脏病理改变,缓解肾损伤,本部分基于刺梨汁作为具有丰富营养成分的天然膳食补充剂,为推进刺梨汁在人群中应用,利用课题组砷中毒干预人群标本,检测肾损伤相关指标,观察刺梨汁干预效果,结果发现:与干预前相比,干预后砷中毒患者尿液KIM-1(252.27 pg/m L)及NGAL(4.99μg/m L)浓度显著低于干预前(404.9 pg/m L、6.52μg/m L),SCr(0.62 mg/d L)浓度显著低于干预前(0.68 mg/d L),e GFR(123.04 m L/min/1.73m~2)水平显著升高(P<0.05)。结论:1.砷暴露可引起人群SCr升高,e GFR降低,肾功能损伤早期标志物尿NGAL、KIM-1增加,引起肾功能下降,尿砷浓度升高是人群肾功能下降的危险因素。购买PEG3002.砷暴露可能通过上调C/EBPβ、TFAM表达,激活NLRP3炎症小体,促进炎性因子IL-18及IL-1β释放,引发炎症反应,导致肾脏损伤;3.刺梨汁可以改善砷引起的大鼠肾脏组织结构病变,在预防和治疗砷引起的肾损伤方面具有一定作用,其机制可能与C/EBPβ-TFAM介导的炎症反应有关;4.刺梨汁可以降低砷中毒患者的SCr以及尿KIM-1、NGAL浓度,提高e GFR,改善其肾功能。

目的:探索生长分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15)血清表达水平和基因多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的关联,以揭示GDF-15作为疾病潜在标志物的价值。此外,利用动物模型探究GDF-15参与狼疮进展的病理学机制。本研究将为今后疾病的预防,诊断以及治疗提供前期研究基础。方法:本研究包括人群水平的病例对照研究与动物模型的干预实验。人群研究包括三个独立的病例对照研究。首先,纳入54个SLE病人与90个年龄性别相匹配的健康对照,初步探索GDF-15表达与SLE发病间的联系。其次,开展多疾病的病例对照研究,探索GDF-15作为标志物的潜能,包括系统性红斑狼疮患者90人,类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者90人,骨关节炎(osteoarthritis,OA)患者90人,痛风(gout)患者68人,干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)患者50人,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)患者51人,以及混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)患者30人。然后,纳入289个SLE患者与525个健康对照,并对其7个单核苷酸多态性位点(rs1055150,rs1058587,rs1059519,rs1059369,rs1227731,rs4808793,rs16982345)开展分型检测。动物研究部分采用不同浓度的GDF-15重组蛋白干预狼疮小鼠,再检测小鼠各病理损伤以及炎症免疫状况,进而探究GDF-15参与狼疮进展的机制。6-8周龄的C57BL/6J小鼠随机分成6组,每组7只,包括健康对照组,疾病对照组。对造模的狼疮小鼠给予10,50,100,500mg/kg剂量的GDF-15处理。干预完成后,麻醉小鼠,取肝、脾及肾脏,拍照并称重。小鼠肾脏开展病理切片检测。脾脏提取白细胞并采用流式分型。取眼眶血,酶联免疫吸附法测自身抗体,细胞因子微阵列技术测血清炎症因子。结果:(1)GDF-15在狼疮患者血清中的表达高于健康人群。狼疮患者血清GDF-15表达水平与患者血尿症状相关、与系统性红斑狼疮疾病活动指数评分和红细胞沉降率成正比,与补体C3,C4水平成反比。(2)SLE患者血清GDF-15水平均高于其余6种疾病患者的血清GDF-15水平。受试者工作特征曲线分析得知,血清GDF-15在区分SLE患者与RA,OA,Gout,SS,AS,MCTD患者时,曲线下面积分别为0.827,0.963,0.864,0.967,0.893和0.852。(3)GDF-15的基因位点,rs1055150、rs1059369、rs1059519、rs4808793与SLE易感性有关。Rs1059369、rs1059519、rs1227731与rs4808793位点与SLE患者的盘状红斑、胸膜炎、发热等症状,anti-SSA,anti-SSB,Ig G等实验室指标相关。(4)GDF-15干预能缓解狼疮小鼠肝脾的肿大。(5)GDF-15干预能降低狼疮小鼠肾脏HE染色评分,Masson评分与Ig G免疫荧selleck BMN 673光评分。(6)GDF-15重组蛋白干预组的CD8+,CD19+,CD11c+,Th1,Th17细胞比例均有下降。1nerve biopsy0,100,500mg/kg组的CD11购买Ipatasertibb+细胞比例均低于狼疮造模组。(7)在不同剂量的GDF-15重组蛋白干预后,与狼疮造模组进行比较,白介素-1β(interleukin,IL),IL-2,IL-4,IL-21,IL-22的血清表达水平均有下降。10mg/kg与500mg/kg干预后,与狼疮造模组进行比较,IL-12p70表达下降,巨噬细胞炎性蛋白-3α(macrophage inflammatory protein-3 alpha,MIP-3α)表达上升。IL-13在100mg/kg的GDF-15干预后,水平下降。(8)100mg/kg GDF-15干预组的ANA水平低于狼疮造模组。4个GDF-15重组蛋白干预组的血清Ig G水平均低于狼疮造模组。结论:GDF-15可能是疾病标志物,参与狼疮发病。

目的:通过观察姜黄素在慢性高眼压大鼠模型中对视网膜神经节细胞(retinal ganglion ceils,RGCs)凋亡以及抗氧化蛋白谷氨酰半胱氨酸连接酶调节亚基(glutamate-cysteine ligase modifier subunit,GCLM)与血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表达的影响,推测姜黄素在青光眼模型中对抗氧化应激损伤的机制,并为临床研究提供理论基础。方法:将21只Spraque-Dawley(SD)大鼠随机分为假手术组、高眼压模型组和姜黄素治疗组,每组7只。高眼压模型组和姜黄素治疗组通过烧灼巩膜上静脉法建Transperineal prostate biopsy立慢性高眼压大鼠模型,假手术组仅剪开球结膜,不烧灼巩膜上静脉;此外,姜黄素治疗组造模术后给予姜黄素灌胃,灌胃剂量为4ml/kg,每日1次,连续3周,假手术组和高眼压模型组则给予纯水灌胃,灌胃剂量为4ml/kg,每日1次,连续3周。分别于造模前、造模后30min、1周、2周和3周监测三组大鼠的眼压变化情况。3周后所有大鼠实施安乐死,HE染色比较三组大鼠视网膜组织形态病理变化、RGCs数量及神经节细胞层(ganglion cell layer,GCL)厚度;TUNEL检测三组大鼠RGCs及视网膜细胞的凋亡情况;实时荧光定量PCR比较三组大鼠视网膜GCLM m RNA与HO-1 m RNA表达水平;免疫组化染色和Western blot检测三组大鼠视网膜GCLM与HO-1蛋白的表达水平。结果:眼压测量结果显示,控制时间因素进行组间比较,造模前三组间差异无统计学意义(F=0.03Lorlatinib生产商8,P>0.05),说明组间具有可比性;控制分组因素进行时间比较,高眼压模型组和姜黄素治疗组造模后各时间点眼压与造模前相比差异均具有统计学意义,且均高于造模前,提示造模成功。HE染色显示,与假手术组相比,高眼压模型组的大鼠视网膜形态紊乱,Gefitinib-based PROTAC 3分层不清晰,GCL变薄(P<0.0001),细胞排列欠规整,RGCs数量减少(P<0.0001),内、外核层细胞水肿;而同样在高眼压作用下,姜黄素治疗组的大鼠视网膜形态与高眼压模型组相比基本正常,分层清楚,GCL增厚(P<0.001),细胞排列尚规整,RGCs数量增多(P<0.01),内、外核层水肿减轻。TUNEL检测显示,与假手术组相比,高眼压模型组和姜黄素治疗组大鼠RGCs的凋亡率均升高,差异有统计学意义(P_(模型组)<0.0001;P_(治疗组)<0.05);与高眼压模型组相比,姜黄素治疗组大鼠RGCs的凋亡率降低,差异有统计学意义(P<0.001);且三组视网膜细胞总凋亡率的比较结果与RGCs凋亡率一致。实时荧光定量PCR显示,与假手术组相比,高眼压模型组和姜黄素治疗组大鼠视网膜GCLM m RNA的相对表达量均升高,差异有统计学意义(P_(模型组)<0.05;P_(治疗组)<0.001);与高眼压模型组相比,姜黄素治疗组大鼠视网膜GCLM m RNA的相对表达量升高,差异有统计学意义(P<0.05);且三组HO-1 m RNA的相对表达量的比较结果与GCLM m RNA一致。免疫组化染色和Western blot结果显示,GCLM与HO-1的蛋白表达水平与实时荧光定量PCR转录水平的检测结果相符。结论:1.姜黄素对慢性高眼压大鼠模型中的RGCs凋亡具有抑制作用,具体表现为RGCs数量上升、GCL厚度恢复以及RGCs凋亡率降低;2.姜黄素抑制慢性高眼压大鼠模型中RGCs凋亡可能是通过激活抗氧化防御系统进而上调Keap1-Nrf2-ARE信号通路抗氧化基因GCLM与HO-1的表达实现的。

目的:骨骼肌线粒体功能障碍被认为是肌肉减少症的原因之一,细胞核和线粒体基因组密切协调线粒体的功能,两个基因组在介导衰老的分子机制中仍存在争议,因此,研究细胞核与线粒体失调在肌少症线粒体功能障碍的关系非常有必要,为开发可能的干预措施提供基础数据和关键信息,这些干预措施可能抵消或延缓与年龄相关的疾病,并改善Tumour immune microenvironment老年人的生活质量。方法:(1)实验动物分为3月龄(3 M),12月龄(12 M),22月龄(22 M),22月龄联合PGC-1α激活剂ZLN005组(22M+ZLN005)。(2)称重法测量小鼠骨骼肌质量指数(SMI),HE染色观察小鼠骨骼肌横切面肌细胞形态,定量分析腓肠肌横截面积(CSA)大小变化趋势,抓力实验测量上肢和四肢肌肉力量,以上用来检测增龄性骨骼肌肌肉减少症表型。(3)荧光素酶法检测骨骼肌ATP含量,DCFH-DA荧光探针法检测肌纤维中ROS含量,透射电镜观察和体式细胞学定量线粒体嵴密度,q PCR法检测线粒体DNA拷贝数,q PCR法分别检测线粒体编码和核编码的线粒体电子传递链m RNA水平以检测骨骼肌发生细胞核-线粒体失衡变化和线粒体功能。(4)Western blotting检测与年龄相关的总蛋白PGC-1α、NRF1、NRF2、TFAM蛋白表达,定量与年龄相关的TFAM与线粒体拷贝数的比值验证PGC-1α途径通过参与骨骼肌肌少症中的作用机制。结果:(1)各组小鼠骨骼肌肌肉减少症表型检测:增龄小鼠前肢、四肢抓力减弱(P<0.05),SMI值降低(P<0.05),腓肠肌纤维颜色红染明显增多,形态不规则,部分肌纤维形态呈现小而圆状,细胞核数量增多,并出现核内移、中心化,肌纤维间隙胶原沉积显著增多,CSA集中减小。(2)随着年龄增长,小鼠骨骼肌ATP含量降低,ROS含量增加;电镜下线粒体形态明显不规则,嵴排列明显断裂,线粒体嵴密度减少;线粒体DNA拷贝数减少,线粒体编码的电子传递链Ⅲ相关基因CYTB水平降低(P<0.05),复合体Ⅳ相关基因COX2水平降低,但无统计学意义(P>0.05),且核编码的线粒体编码的电子传递链Ⅲ相关基因CYCS、复合体Ⅳ相关基因COX4水平均增高(P<0.05)。(3)PGC-1α通过调控细胞核-线粒体失衡在骨骼肌肌少症中的作用:随着年龄增长,腓肠肌总蛋白PGC-1α蛋白表达降低(P<0.05),NRF1蛋白表达差异没有统计学意义(P>0.05),NRF2蛋白表达降低(P<0.05),TFAM蛋白表达降低(P<0.05),腓肠肌总蛋白TFAM与线粒体拷贝数的比值降低(P<0.05)。与22M组比较,给予ZLN005后,腓肠肌PGC-1α总蛋白表达升高(P<0.05),前肢和四肢抓力均增加(P<0.05),SMI升高(P<0.05),肌纤维形态较规则,未观察到有核中心化现象;骨骼肌ATP含量增高;线粒体编码的电子传递链Ⅲ相关基因CYTB水平升高(P<0.05),且核编码的线粒体编码的电子传递链Ⅲ相关基因CYCS水平升高(P<0.05),线粒体编码的电子传递链Ⅳ相关基因COX2水平升高(P<0.05),且核编码的线粒体编码的电子传递链Ⅳ相关基因COX4水平升高(P<0.05);骨骼肌线粒体嵴密度增加,线粒体DNA拷贝数增加,腓肠肌总蛋白TFAM蛋白表达升高(P<0.05),总蛋白TFAM与线粒体拷贝数的比值升高(P<0.05)。寻找更多结论:(1)肌少症的骨骼肌组织发生的线粒体功能障碍与细胞核-线粒体失衡有关,细胞核和线粒体编码的氧化磷酸化亚基转录水平均发生变化,且先于线粒体DNA损伤发生。(2)骨骼肌发生线粒体形态变化与线粒体功能降低呈selleckchem Talazoparib现年龄依赖性改变,在发生肌少症之前的中年组就发生变化。(3)PGC-1a途径改善了肌少症的骨骼肌细胞线粒体形态和功能,这与PGC-1a调节了细胞核-线粒体失衡及调整TFAM/mt DNA比值有关。

目的:实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial,pRCT)多用于评估真实医疗环境下复杂干预的整体效果。热敏灸疗法具有复杂干预及个体化治疗特点,融合了真实世界研究和随机化特点的pRCT更适合社区环境下热敏灸实际治疗效果的评估。因此,pRCT可为热敏灸社区管理效果提供高级别证据,从而为政府卫生决策与管理提供依据,有助于推动“热敏灸小镇”的高质量建设和发展。然而,热敏灸pRCT的顺利开展在临床研究方法学上面临诸多挑战,包括合理确定疗效评价的效应指标,控制数据分析过程中的混杂偏倚。这些关键的方法学难点能否得到合理的解决关系到热敏灸pRCT研究设计的科学性以及研究结果的可靠性。基于此,本研究聚焦社区热敏灸pRCT实施过程中的关键技术问题,以原发性高血压为例,进行方法构建及实证研究,以期为热敏灸社区管理模式的效果评价提供科学的研究范式,为“热敏灸小镇”的建设提供基于真实世界的循证医学证据。研究方法:1、方法学构建(1)构建患者/家属自我报告核心指标集(Core Outcome Set,COS)系统文献复习提取热敏灸/艾灸治疗高血压相关研究所涉及的结局指标,并通过医生及患者问卷调查,补充额外的结局指标,形成指标条目池。根据指标条目池制作德尔菲(Delphi)调查问卷。开展多学科专家Delphi调查,获得专家对结局指标适用性和重要性的观点。最后,通过专家共识会议评估结局指标在社区环境下自我报告的可行性、合理性以及全面性,形成热敏灸治疗高血压社区pRCT患者/家属自我报告COS。(2)构建核心混杂因素集系统文献复习提取高血压相关临床研究所涉及的混杂因素,并通过小组讨论的形式补充额外的混杂因素,形成混杂因素条目池。根据条目池制作Delphi调查问卷。开展多学科专家Delphi调查,获得专家对混杂因素适用性和重要性的观点,最终形成热敏灸治疗高血压社区pRCT核心混杂因素集2、实证研究开展社区高血压患者热敏灸自我管理的多中心、实效性、平行组、患者偏好随机对照试验。首先将社区(7个)整群随机分为强制随机(3个)和患者偏好(4个)两个群组。强制随机群组中,120例高血压患者完全随机进入试验组(热敏灸+原降压方案)或对照组(仅用原降压方案)。患者偏好群组中(非随机组),200例患者依据自身偏好的选择进入热敏灸组或对照组;40例无明确偏好的患者,则进行随机分组。随Tezacaftor生产商机部分或者偏好部分的患者分配比例均为1:1。一共治疗6个月,热敏灸建议每日施灸1次,每周不少于2次。每月随访一次进行疗效评价,以收缩压(Systolic Blood Pressure,SBP)作为主要结局指标(收缩压相对基线变化),次要结局指标包括舒张压(Diastolic Blood Pressure,DBP)、降压有效率、生活质量评分、中医症状评分、新发心血管事件、热敏灸治疗的依从性和安全性评价。研究结果:1、方法学构建(1)构建患者/家属自我报告COS经过文献复习、问卷调查、Delphi调查以及共识会议,最终一共有29个指标纳入热敏灸治疗高血压社区pRCT自我报告COS,分为热敏灸普适性的临床研究结局指标和疾病相关指标两部分,包括5个热敏灸感指标(是否出现热敏现象、灸感空间位置、灸感强度、灸感出现频次、灸感舒适度)、6个普适性生活质量和症状指标(健康调查简表评分(SF-36)、健康调查简表评分(SF-12)、疼痛视觉模拟评分(VAINCB018424S)、抑郁筛查量表评分(PHQ-9)、欧洲五维健康量表(EQ-5D)、中医症状评分)、7个安全性指标(烫伤、发泡、晕灸、上火、便秘、皮hepatic diseases肤过敏、哮喘)、4个研究方案依从性指标(热敏灸每日治疗时长、热敏灸每周频率、热敏灸施灸穴位、对建议生活习惯的依从性)、3个经济学评价指标(药物自购费用、门诊治疗费用、住院治疗费用)、4个高血压疾病相关指标(收缩压、舒张压、新发心血管事件、新发脑血管事件)。(2)构建核心混杂因素集经过文献复习、小组讨论以及Delphi调查,最终一共有14个混杂因素纳入热敏灸治疗高血压社区pRCT核心混杂因素集,包括7个人口学特征和生活习惯因素(年龄、研究中心、BMI、吸烟、饮酒、锻炼、睡眠时间),4个基线血压和心血管疾病指标因素(收缩压、舒张压、高血压分期、高血压病程),1个合并症因素(冠心病/Charlson合并症指数),2个合并用药因素(是否服用降压药、降压药剂量)。2、实证研究研究完成情况:2021年3月至6月,随机部分和非随机部分分别招募了160例和240例患者。随机部分和非随机部分分别有140例患者和210例患者完成了第6月随访访视,总体随访率为87.5%。研究结果显示:(1)SBP:随机和非随机部分中,热敏灸组随访第1-6月的SBP与基线相比均呈显著下降趋势,降幅与对照组相比在所有访视点均显著更大(随机部分第6月:(MD=-10.57 mm Hg,95%CI[-14.98,-6.16],P<0.001)。(2)DBP:随机部分中,与对照组相比,热敏灸组DBP仅前4月表现出更显著的下调DBP作用,但优势未能维持至第5月(MD=-2.61 mm Hg,95%CI[-5.72,0.49],P>0.05)和第6月(MD=-2.40 mm Hg,95%CI[-5.46,0.65],P>0.05)。而在非随机部分中,热敏灸下调DBP的作用却主要在后4月的随访中显现(第4月无统计差异)。(3)降压有效率:随机和非随机部分中,热敏灸组降压有效率在所有访视点均高于对照组;随机部分中,组间差异仅在第6月显著(OR=4.00,95%CI[1.81,8.83],P<0.001);非随机部分中,从第2月起组间差异显著,且在此后各次访视持续扩大。(4)高血压中医症状评分:随机部分热敏灸组仅在第6月的改善幅度显著大于对照组(MD=-2.50,95%CI[-4.14,-0.86],P<0.01);而非随机部分热敏灸组在第3月和第6月改善幅度均显著大于对照组。(5)生活质量:随机部分热敏灸组第6月的EQ-5D-5L健康效用值(MD=0.034,95%CI[-0.001,0.069])和EQ VAS得分(MD=5.93,95%CI[2.26,9.59],P<0.01)改善幅度与对照组相比分别有边缘显著差异和显著差异。而非随机部分中,第3和第6月EQ-5D-5L健康效用值和EQ VAS得分升幅改善幅度均显著大于对照组。(6)新发心脑血管事件:随机部分共新发3例(热敏灸组1例、对照组2例);非随机组共新发生1例(热敏灸组0例、对照组1例)。(7)热敏灸依从性:随机和非随机部分的热敏灸组每月均有40%-60%患者完成每周至少4次热敏灸治疗。试验期间,随机部分热敏灸组平均每周施灸频次均略低于非随机部分热敏灸组。(8)安全性:热敏灸组在试验期间共报告了29例不良事件,不良事件发生率约为7例/1000次,均为轻度、短暂性的不良事件,无患者因不良事件退出研究。结论:1、方法学构建针对热敏灸社区pRCT的方法学难点,通过构建患者/家属自我报告COS和核心混杂因素集,完善了热敏灸社区pRCT方法学体系,为后续实证研究提供了有效工具,提升了热敏灸社区pRCT研究设计的科学性、研究实施的严谨性和研究结果的可靠性。2、实证研究社区热敏灸pRCT实证研究验证了关键技术的合理性和可行性。同时,实效性随机和非随机证据表明,热敏灸自我管理可以降低SBP,但是对DBP的影响仍不确定。综合热敏灸在改善高血压中医症状和生活质量方面的疗效,以及依从性好和安全性高的优势,可考虑推荐热敏灸作为社区高血压管理的辅助治疗方法。

目的 探讨PDCA循环结合个性化营养干预方案对提高慢性肾小球肾炎患者肾功能和免疫功能的效果。方法 选取我院收治的慢性肾小球肾炎患者126例，根据随机数表法分为对照组和观察组，对照组患者采用传统护理措此网站施，观察组患者给予PDCA循环并结合个性化营养干预方案干预，比较两组患者干预前后肾功能、免疫功能和营养状况指标水平，观察两组患者不良反应发生情况。结果 干预后观察组患者Scr、BUN和UToxicant-associated steatohepatitispro水平均低于对照组(P均<0.05)。干预后观察组患者IgA、IgG和IgM水平均高于对照组(P均<0.05)。干预后观察组患者TP和ALB水平均高于对照组(P均<0.05)。观察组不良反应发生率(3.91%)明Trichostatin A显低于对照组(12.70%)(P<0.05)。结论 PDCA循环结合个性化营养干预方案可提高慢性肾小球肾炎患者肾功能和免疫功能，改善患者营养状况，减轻不良反应，值得进一步推广应用。