研究背景与目的:高级别胶质瘤(High-grade glioma,HGG)是成人脑实质内最常见的原发性恶性肿瘤,具有进展迅速、高度侵袭性及预后不良的生物学特征。胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)基因突变加深了我们对分子整合诊断的重视,以IDH为代表的分子特征与HGG患者恶性转归及预后不良之间存在着错综复杂的关系。除了特定的分子特征影响预后以外,HGG内部显著的肿瘤异质性与独特的微环境差异也支撑着肿瘤的形成和发展,也是导致其耐药和复发的关键因素。因此,充分了解并掌握肿瘤分子特征及微环境异质性有助于制定治疗决策,有利于延长患者的生存时间。HGG作为高度异质性及高度血管化的肿瘤,在MR常规序列即可观察到其内部信号的明显差异以及显著的不均匀强化。近年来MR功能成像的完善与发展,优化了对HGG的精准诊断,可反映潜在的病理生理学意义,实现了对肿瘤内部生物学行为变化的实时监测。例如,动态磁敏感对比增强成像(dynamic susceptibility contrast imaging,DSC)是评估肿瘤血流动力学变化的最常用检查手段,其灌注参数相对脑血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)可以反映血管增殖情况,并且在预测IDH突变状态、预后评估等方面占据重要地位;弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)则可以通过观察水分子自由弥散运动受限情况反映肿瘤细胞密度,从而间接地体现肿瘤细胞增殖程度。但是单一的功能成像尚不能全面直观地反映肿瘤复杂的演进过程,选择组合多参数成像可以协同显示肿瘤内部不同信号区域,有助于探索潜在的生物学意义。目前,人工智能算法已广泛应用于影像医学,使得多参数M购买PEG300R数据可以整合并且明确显示在同一空间,可以对肿瘤生境及肿瘤特征进行进一步综合分析。本研究以常规MRI序列、DSC及DWI功能成像作为原始输入图像,构建不同病理生理意义的肿瘤生境,旨在探索生境成像预测IDH突变状态的价值,寻找与预后不良相关的肿瘤生境,以此为实现个体化精准治疗决策提供有价值的临床信息。材料和方法:第一部分MR生境成像对高级别胶质瘤分子分型的评估价值1.研究对象:回顾性分析2016年1月1日至2021年12月31日期间经手术病理证实的满足第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(WHO CNS 5)标准的HGG患者的影像学资料,共纳入78例(IDH野生型:突变型=60:18)。患者在术前一周内均至少同时接受常规MRI检查(T1WI、T2WI、FLAIR)、T1WI对比增强扫描(T1WI contrast enhanced,T1CE)、DSC及DWI序列扫描。2.生境构建:根据常规MRI检查及T1CE区分肿瘤增强、水肿及坏死区域,以构建传统肿瘤生境(Traditional Habitat,TH)。在TH基础上叠加DSC序列构建血流灌注相关生境(Vascular Habitat,VH)。在biotic and abiotic stressesTH基础上叠加DWI序列构建肿瘤细胞密度相关生境(Cellular Density Habitat,DH)。在TH基础上同时叠加DSC及DWI序列构建联合生境(Combined Habitat,CH)。3.资料收集:回顾性收集并分析HGG患者的临床特征及影像学特征,包括患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤增强、水肿、坏死区域各组份体积、各组份体积与总体积之间的比值、不同生境的rCBVmedian值及r ADCmedian值。4.统计学分析:计数资料以频数和/或百分比表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。计量资料根据是否满足正态性检验,采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验分析IDH突变型与野生型HGG之间的生境参数值、患者年龄、肿瘤体积之间的差异,采用Benjamini-Hochberg法对不同生境间的多重检验的P值进行校正。应用ROC曲线分析上述参数对IDH分型的诊断效能,随后采用Z检验比较各生境与传统肿瘤生境之间的ROC曲线差异。多元logistic回归用于构建联合指标ROC曲线。应用Kendall相关分析判断各个生境的rCBVmedian参数值与HGG患者IDH突变状态的相关性。第二部分MR生境成像预测胶质母细胞瘤预后的临床研究1.研究对象:回顾性分析2016年1月1日至2021年12月31日期间经手术病理证实的满足WHO CNS 5标准的胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的影像学资料,共纳入58例。患者在术前一周内均至少同时接受常规MRI、T1CE、DSC及DWI序列扫描。2.生境构建:根据常规MRI检查、T1CE区分肿瘤增强、水肿及坏死区域,以构建传统肿瘤生境(Traditional Habitat,TH)。在TH基础上叠加DSC序列构建血流灌注相关生境(Vascular Habitat,VH)。在TH基础上同时叠加DSC及DWI序列构建联合生境(Combined Habitat,CH)。3.资料收集:回顾性收集并分析GBM患者的临床特征及影像学特征,包括患者的年龄、性别、手术切除范围、术后治疗方式、MGMT甲基化启动子状态、ATRX分子状态、生境的rCBVmedian值、是否出现终点事件、计算患者总生存期时间。4.统计学分析:根据连续型变量是否满足正态分布,选用Pearson或Spearman相关分析判断生境rCBVmedian值与GBM患者OS的相关性。再根据不同生境的rCBVmedian中位数将GBM患者转换成为二分类变量,即分为较高rCBVmedian组(rCBVmedian-High)与较低rCBVmedian组(rCBVmedian-Low),并采用Kaplan-Merier法绘制生存曲线,两组间OS差异行Log-rank检验。最后,采用单因素Cox回归分析评估经肿瘤最大安全范围切除和术后同步放化疗的GBM患者OS的危险因素。基于单因素Cox生存分析结果进一步行多因素Cox生存分析。结果:第一部分MR生境成像对高级别胶质瘤分子分型的评估价值1.IDH野生型HGG患者的发病年龄要年长于突变型(P<0.05)。两者病变位置的分布差异有统计学意义(P<0.05),野生型多见于额叶(30.0%)及顶叶(30.0%),突变型多见于额叶(66.7%)。不同IDH突变状态的HGG的病变总体积、肿瘤增强区域的体积、各组份体积与总体积之间的比值、Whole ET、VH1、VH3、CH1-4生境中的rCBVmedian值有统计学差异(P<0.05)。2.ROC曲线分析中得出,CH1生境的rCBVmedian值对于鉴别IDH突变型和野生型HGG的AUC值较高,为0.815,当cutoff值取4.81时,鉴别二者的敏感性为73.3%,特异性89.9%;其次拥有较高AUC值的生境是VH1生境,AUC值为0.761。将患者年龄、肿瘤发病部位、病变总体积、肿瘤增强区域的体积、各组份体积与总体积之间的比值以及Whole ET、VH1、VH3、CH1-4生境中的rCBVmedian值等因素进行逐步logistic回归分析并构建联合指标,获得一个更高的AUC值,为0.965,敏感性为95.0%,特异性88.9%。3.rCBVmedian值与IDH野生型的HGG患者在Whole ET、VH1、VH3、CH1-4生境中呈现出正相关趋势,其中在CH1生境中,rCBVmedian与IDH突变状态的相关性相对于其他生境而言较强(r=0.378,P<0.05)。第二部分MR生境成像预测胶质母细胞瘤预后的临床研究1.rCBVmedian与GBM患者OS在Whole ET、VH1、VH3、CH1、CH2生境中呈现不同程度的负相关,其中在CH1生境中,rCBVmedian与GBM患者OS的相关性相对于其他生境而言较强(r=-0.404,P=0.002)。2.在Whole ET、VH1、CH1生境中,根据rCBVmedian值转换为二分类变量显示的rCBVmedian-Low与rCBVmedian-High组间总生存期存在显著差异(P<0.05)。在Whole ET生境中,rCBVmedian-High组的平均OS约279天,明显短于rCBVmedian-Low组(约413天),相差约4.47个月;在VH1生境中,rCBVmedian-High组的平均OS约257天,明显短于rCBVmedian-Low组(440天),相差约6.10个月;在CH1生境中,rCBVmedian-High组的平均OS为239天,明显短于rCBVmedian-Low组(445天),相差约6.87个月。3.对经肿瘤最大安全范围切除和术后同步放化疗的GBM患者进行分析,Whole ET、VH1、VH3、CH1、CH2以及CH3生境的rCBVmedian参数值是GBM患者生存预后的危险因素。根据单因素Cox分析的结果,我们构建了3个多因素Cox风险比例模型,VH1、CH1、VH1生境的rCBVmedian分别是Model1、Model 2、Model 3模型中的独立危险因素。结论:1.从联合生境中代表肿瘤细胞及新生血管增殖活跃的肿瘤亚区域CH1、血流灌注相关生境中代表新生血管高度增殖的肿瘤亚区域VH1中获取的rCBVmedian值对HGG IDH突变状态分子分型有Gefitinib纯度较高的诊断效能,可以作为术前预测HGG IDH突变状态的影像学标志物,其中前者具有更高的敏感性与特异性。在此基础上结合患者的临床信息及影像学特征,可以进一步提高对IDH突变状态的诊断效能。2.GBM的血流灌注异质性及灌注参数值包含了患者生存的相关信息,VH1、CH1生境的rCBVmedian值是GBM患者预后不良的独立危险因素,并且在传统肿瘤增强生境Whole ET、血流灌注相关生境VH1、联合生境CH1中观察到术前灌注参数指标较低的患者生存时间较长,其中根据CH1生境rCBVmedian中位数区分的较高rCBVmedian组与较低rCBVmedian组间总生存期差异最长。