achr抑制剂

结直肠癌是全球第三大常见的肿瘤类型,也是导致癌症死亡的第二大常见原因。早期诊断困难是结直肠癌临床诊断技术面临的重大挑战,而实现对其的早期精准诊断,对于提高患者的存活率具有重要意义。近年来分子影像学作为一门新兴学科,开辟了肿瘤诊断的新视角,为传统影像技术提供了更加精准的诊断策略。精准靶向结直肠癌的生物靶点是实现结直肠癌早期诊断的关键;分子影像探针的设计需要考虑特异性强且能够高效结合靶点、稳定性好、体内清除速度快和无毒副作用等性质;同时,还需要结合分子影像中不同的成像技术,来设计相应的结直肠癌靶向成像策略。最终,利用分子影像技术的肿瘤精准靶向成像策略,来提高结直肠癌早期诊断的灵敏性和特异性。本研究采用了三种不同的分子影像肿瘤靶向成像策略,并在细胞和动物模型上得到了有效的验证。主要的研究内容和研究结论如下:首先,我们合成了四种基于NaErF_4:Yb@NaGdF_4:Yb核@壳结构的纳米探针(Er和Yb元素的掺杂比例,分别为80%:20%、85%:15%、90%:10%和95%:5%),并从中筛选出了在红光区域有较高上转换发光(Upconversion luminescence,UCL)信号的上转换纳米颗粒(Upconversion nanoparticles,UCNPs),其中Er和Yb元素的掺杂比例为85%:15%。通过包覆Si O_2壳,将所Bio-based chemicals制备的UCNPs从有机相转移至水相,并分别与衍生自L-SP5的多肽配体(即L-SP5-H和L-SP5-C)相偶联。由于多肽配体中的氨基酸PSP序列具有较高的肿瘤靶向亲和力,所制备的多肽功能化的UCNPs(UCNP@Si O_2-L-SP5-H和UCNP@Si O_2-L-SP5-C),可以作为活体肿瘤靶向对比剂,用于UCL和磁共振(Magnetic resonance,MR)双模态成像。体外和体内实验结果均表明,UCNP@Si O_2-L-SP5-C与HCT116结肠癌亚型具有较高的亲和力,并且可以实现超小HCT116皮下肿瘤(体积约13 mm~3)的活体成像。其次,利selleck抑制剂用结直肠癌组织中高度表达的MMP-7蛋白酶,基于UCNP@Si O_2@L-SP5-C探针,我们成功构建了一种荧光共振能量转移(Fluorescence resonance energy transfer,FRET)传感平台,即UCNP@Si O_2@L-SP5-C/MMP-7-Cy5纳米探针,其中UCNP@Si O_2-COOH作为能量供体,Cy5作为能量受体,该探针可用于HCT116结肠癌体外和体内的MMP-7的活性检测,很大程度上提高了检测的灵敏度。该探针还可以高灵敏地区分出不同数量HCT116细胞内MMP-7表达量的差异。最后,通过UCL-MR双模态成像,在HCT116原位结肠癌小鼠模型中,UCNP@Si O_2@L-SP5-C/MMP-7-Cy5纳米探针在活体状态下实现了原位结肠癌小鼠体内MMP-7活性的无创性监测。最后,为了解决稀土纳米粒子在体内易蓄积及潜在毒性的问题,本论文研究了基于有机小分子的光学探针,利用近红外二区(the second near-infrared window,NIR-Ⅱ)有机小分子染料吲哚菁绿(Indocyanine greeCaptisol体内实验剂量n,ICG)和TQT1009,通过将其偶联有机阳离子小分子一丙基三苯基膦衍生物(Triphenylphosphonium,TPP),进一步制备了肿瘤线粒体靶向的光学探针ICG-TPP和TQP-2TPP。其中探针ICG-TPP是通过在ICG分子上偶联1个TPP来获得的;而TQP-2TPP是在TQT1009上偶联了2个TPP分子。通过结肠癌细胞摄取实验和激光共聚焦显微成像,证明了ICG-TPP和TQP-2TPP对结肠癌HCT116细胞具有特异性靶向能力,且结合部位为结肠癌细胞的线粒体。并且,实验结果显示两种小分子探针均无明显的细胞毒性和活体毒性。与ICG-TPP相比,TQP-2TPP具有更好的体内代谢特性,并且对HCT116肿瘤的富集能力更强、滞留时间更久。该研究为新型NIR-Ⅱ有机小分子探针用于结直肠癌的早期精准诊断提供了新策略。总之,本论文针对临床结直肠癌早期精准诊断的困难,利用L-SP5-C肿瘤靶向多肽、MMP-7蛋白酶响应多肽以及线粒体靶向分子TPP,构建了三种不同的分子影像探针,在HCT116结肠癌体内外进行了成像研究。本论文为结直肠癌的早期精准诊断探针的设计提供了新思路。

目的 评价小分子化合物FZJ-003对Janus激酶(janus kinase, JAK)活性的抑selleck激酶抑制剂制作用以及对类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, protamine nanomedicineRA)的治疗作用。方法 在体外激酶、细胞以及人全血水平上，评估FZJ-003对JAK1,JAK2,JAK3和TYK2的抑制活性。建立大鼠RA关节炎模型，采用不同剂量的FZJ-003对关节炎模型大鼠进行给药，通过关节炎评分、X-射线影像分析和组织病理学检查，以及血清样本中的炎症细胞因子的变化，考察化合物对关节炎的治疗效果。结果 体外激酶、细胞和人全血水平的分析结果显示，FZJ-003在JAK1的抑制活性较强，模板分子Filgotinib的抑制作用较弱，在JAK1/JAK2选择性上与Filgotinib相近。对佐剂诱导LEWIS大鼠关节炎(AIA)的治疗作用的研究结果显示，FZJ-003能有效控制大鼠AIBMS-907351A的疾病发展，降低血液中的炎症因子，抑制炎症、关节囊膜增生和软骨下骨破坏等病理学改变。结论 FZJ-003分子能选择性抑制JAK1活性，对大鼠RA模型有一定的治疗效果，是合适的药物开发候选分子。

目的 探讨原发性鼻咽部甲状腺样低级别乳头状腺癌(thyroid-like low-grade nasopharyngeal papillary adenocarciTofacitinib临床试验noma, TL-LGNPPA)的临床病理学特征。方法 回顾性分析3例鼻咽部TL-LGNPPA的临床病理学特征、免疫表型、分子检测及随访，行HE及免疫组化染色，并复习相关文献。结果 3例患者年龄28～45岁，肿瘤均位于鼻咽顶后壁，呈息肉样或乳头状生长，均行手术切除。镜检：肿瘤呈乳头状或管状排列，胞质嗜酸性，核圆形或卵圆形，核仁不明显，核分裂象不易见，未见坏死及神经、脉管侵犯。乳头纤维间质血管玻璃样变性，局灶砂砾体Etoposide溶解度形成。例2肿瘤细胞部分呈梭形，与乳头状结构相延续，局灶可见鳞状上皮化生。免疫表型：TTF-1、CK7、CK19和vimentin均弥漫阳性，CEA局灶阳性，TG、Napsin A、S-100、GFAP和CD117均阴性。例2梭形区域TTF-1、CK7、CK19阳性，鳞化区域CK5/6、p63和p53阳性。Ki-67增殖指数为1%～2%。BRAF V600E基因突变检测：例2阳性，突变类型为Exon15 V600E,其余为阴性。例1术后行放疗，例2、3术后均未行其他治疗；随访3例均无复发和转adult-onset immunodeficiency移。结论 鼻咽部TL-LGNPPA属于生长缓慢的低度恶性肿瘤，手术完整切除肿瘤预后良好。

目的 比较间隙平衡技术与测量截骨技术在内翻膝骨性关节炎(KOA)患者全膝关节置换术(TKA)中的应用效果。方法 选择2015年1月至2018年1月中国人民解放军陆军第八十三集团军医院收治的60例内翻KOA患者为研究对象，根据治疗方法将Rapamycin患者分为测量截骨组和间隙平衡组，每组30例。间隙平衡组患者采用间隙平衡技术，测量截骨组患者采用测量截骨技术。记录2组患者的手术时间、切口长度、术中出血量、住院时间。术前、术后14 d及术后6、12、36个月采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者的膝关节疼痛程度，采用美国纽约特种外科医院(HSS)膝关节评分量表评估患者的膝关节功能。术后3 d, 2组患者均于伸直Tofacitinib小鼠、屈曲90°位行内、外翻应力下X线检查，并测量内、外翻应力下胫股关节角。结果 间隙平衡组患者的手术时间显著短于测量截骨组，术中出血量显著少于测量截骨组(P<0.05);2组患者的切口长度和住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。术前、术后14 d、术后6个月，2组患者的膝关节VAS评分比较差异无Aβ pathology统计学意义(P>0.05);术后12、36个月，间隙平衡组患者的膝关节VAS评分显著低于测量截骨组(P<0.05);术前、术后14 d及术后6、12、36个月，测量截骨组和间隙平衡组患者的膝关节VAS评分均呈显著降低趋势(F=1.639、445.483,P<0.05)。术前，2组患者的HSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);术后14 d及术后6、12、36个月，间隙平衡组患者的HSS评分显著高于测量截骨组(P<0.05);术前、术后14 d及术后6、12、36个月，测量截骨组和间隙平衡组患者的膝关节HSS评分均呈显著升高趋势(F=29.084、1 953.133,P<0.05)。术后3 d,膝关节伸直位时，2组患者内翻应力、外翻应力下的胫骨关节角比较差异无统计学意义(P>0.05);屈膝90°位时，间隙平衡组患者的内翻应力、外翻应力下的胫骨关节角均显著小于测量截骨组(P<0.05)。结论 相较于测量截骨技术，内翻KOA患者TKA术中采用间隙平衡技术可缩短手术时间并减少术中出血量，对患者的膝关节功能及稳定性改善效果更明显，且对患者的膝关节疼痛的远期缓解效果更好。

目的 探究SLCO1B1、载脂蛋白(Apo)E基因多态性对瑞舒伐他汀治疗血脂异常所致超高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的影响。方法 268例血脂异常的超高危ASCVD患者，按照基因型检测结果分组。观察治疗前后各组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清肌酐(Cregulation of biologicalsr)、谷丙转氨S63845纯度酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)水平，研究期间患者肌痛发生情况。结果 所有入组患者中ApoE等位基因分布为e2 25例，e3 201例，e4 42例；基因型分布：E2/E2 6例，E2/E3 29例，E3/E3 150例，E2/E4 9例，E3/E4 73例，E4/E4 1例。SLCO1B1中521 T/C位点基因型分布分别为：TT 190例，TC 66例，CC 12例；SLCO1B1中388 A/G位点基因型分布分别为：AA 8例，AG 100例，GG 160例。符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。治疗前，TC+CC组与TT组各指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，TC+CC组LDL-C水平显著低于TT组(P<0.05),TC+CC组CK水平显著高于TT组(P<0.05)。治疗前后，AA、AG与GG组血脂及肝肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前，e2、e3与e4组血脂及肝肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，e2、e3与e4组LDL-C水平差异有统计学意义(P<0.05)。SLCO1B1 521 T>C中TT、TC+CC的肌痛发生率分别为4.21%(8/190)、11.54%(9/78),不同基因型患者肌痛发生率差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ApoE基因中e2等位基因与E3/E3基因型有效降低脂异常所致的超高危ASCVD患者的LPD-0332991DL-C水平，e4等位基因的ASCVD者服用瑞舒伐他汀的疗效欠佳，SLCO1B1 521T>C基因多态性会导致瑞舒伐他汀引起肌痛，SLCO1B1 521T>C中CC基因型会更加容易出现肌痛现象。瑞舒伐他汀治疗期间应当注重SLCO1B1、ApoE基因多态性的检测。

目的 探讨脑出血时脑内运铁蛋白LCN2表达升高的机制及参与出血后炎症反应的机制。方法 雄性S寻找更多D大鼠基底节区注射自体动脉血(100μl)。对照组大鼠术式相同注射等量生理盐水。用NF-κBCaptisol溶解度特异性抑制剂parthenolide和BAY 11-7082脑室注射预处理，用乱序LCN2siRNA或LCN2 siRNA转染后，检测NLviral immunoevasionRP3、ASC和裂解的Caspase-1蛋白水平作为炎症小体激活状态的指标。Western blot、RT-PCR及免疫组化方法检测LCN2 mRNA和蛋白质的表达水平。结果 Western blotting定量发现在出血侧基底节区，出血后1 d、3 d、7 d LCN2蛋白水平显著升高，14 d后下降。脑出血3 d时出血侧LCN2蛋白水平较对侧高71倍(2.70±0.46 vs 0.04±0.01,P<0.001),较对照组高84倍(0.92±0.14 vs 0.01±0.01,P<0.001)。用NF-κB特异性抑制剂BAY117082和parthenolide预处理可抑制LCN2的表达。在乱序siRNA转染后，NLRP3、ASC和裂解的Caspase 1的蛋白质水平显著增加。LCN2 siRNA使这些炎症小体相关蛋白的表达显著减弱。结论 本研究提示脑出血后释放的铁离子诱导载铁蛋白LCN2表达。LCN2在出血后的炎症过程中可能起重要作用。

目的：观Pediatric medical device察乙酰半胱氨酸雾化联合肺泡灌洗术对大叶性肺炎患儿炎症吸收时间及血清C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体（D-D）水平的影响。方法：选取2021年1月～2022年12月我院收治的大叶性肺炎患儿80例，以随机数字表法将患儿分成对照组（n=40）与联合组（n=40）。给予对照组患儿肺泡灌洗术治疗，联合组则在对照组基础上予以乙酰半胱氨酸雾化治疗。比较两组患儿临床疗效、临床症状改善情况，治疗前后的肺功能[1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰值流速（PEF）]及血清学指标水平。结果：经过治疗后联合组临床疗效的总有效率为92.50%，显著高于对照组的75.00%(P<0.05)，且联合组患儿肺部炎症吸收时间、咳嗽缓解时间及退热时间均显著少于对照组（P<0.05）。此外，治疗后两组患儿的FEV1、FVC及PEF均较治疗前升高，且联合GW-572016说明书组高于对照组（P<0.05）;CRP、LDH及D-D水平均较治疗前降低，且联合组低于对照组（P<0.05）。结论：乙酰半胱氨酸雾化联合肺泡灌洗术治疗大叶性肺炎患儿疗效确切，可显著缓解临床症状，缩短炎症吸收时间，同时能显著改善患儿肺功能，降低血selleck合成清炎性因子水平。

目的 探讨转移性结直肠癌患者一线化疗期间循环游离DNA(cfDNA)的早期动态变化与一线化疗疗效及预后的相关性。方法 纳入南京医科大selleck产品学附属肿瘤医院2018年7月至2020年4月接受一线化疗的118例转移性结直肠癌患者，对其血浆中的cfDNA进MS-275行定量检测。分析患者的cfDNA基线水平与临床特征、cfDNA动态变化与无进展生存期(PFS)及治疗反应之间的相关性。结果 患者的病理类型、有无肝转移、原发灶位置的不同分组间cfDNA水平差异有统计学意义(P<0.05)。而4周期化疗后cfDNA比值(化疗后cfDNA水平/cfDNA基线水平)≤1.215的患者PFS更长，客观缓解率(ORR)更高。通过多变量Cox回归分析，我们还发现一线化疗4周期后cfDNA比值是晚期结直肠癌患者一线化疗的独立预后因素。结论 转移性结直肠癌cfDNA的基线水平与肿瘤侵袭性、肿瘤负荷相关，一线化疗期间cfDNA的早期动态变化可有效预测一线化疗疗效Immunisation coverage及预后。

目的：探讨慢性丙型肝炎（chronicRapamycin使用方法 hepatitis C,CHC）和甲状腺功能异常（thyroid dysfunction,TD）的相关性以及慢性丙型肝炎患者中TD的预测因素。方法：选取2018年6月至2021年12月在云南省第一人民医院确诊为CHC的患者95例，根据其血清丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）-RNA表达水平，分为低HCV-RNA组（<105 IU/mL）(37例)和高HCV-RNA组（>105 IU/mL）(47例)，随机选取同期至本院体检的健康者41例；收集相关实验室指标，包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、甲状腺素（thyroxine,T4）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、Erastin分子式总胆红素（total bilirubin,TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin,DBIL）、总蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,ALB）、球蛋白（globulin,GLB）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（creatinine,Cr）、血糖（glucose,G），来探讨New microbes and new infectionsCHC患者的甲状腺激素及相关生化指标与HCV-RNA载量的关系。根据其是否合并TD分为单纯丙肝组和丙肝合并TD组，选取丙肝合并TD组14例，单纯丙肝组15例，随机选取同期健康体检者15例作为对照组，对3组病例的实验室指标进行统计学分析。结果：95例慢性丙型肝炎患者中，合并TD者共15例，检出率为15.79%。对照组、低HCV-RNA组、高HCV-RNA组3组相比，T4、T3、FT4、FT3、AST、ALT、DBIL、ALB、GLB差异具有统计学意义（P<0.05），对有意义的指标进行无序多元logistic回归分析显示，低表达组与对照组相比，GLB(OR=1.379,95%CI=1.060～1.5793,P<0.05)可能是病毒载量升高的预测因素；高表达组与对照组相比，GLB(OR=1.425,95%CI=1.094～1.856,P<0.05)可能是预测因素；高表达组与低表达组相比，FT3(OR=3.543,95%CI=1.472～8.356,P<0.05)可能是预测因素。对照组、单纯丙肝组、丙肝合并甲状腺功能障碍组3组相比，TSH、FT4、FT3、AST、ALT、ALP、ALB、GLB差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：慢性丙型肝炎患者的病毒载量水平与甲状腺激素水平有关，对临床有一定指导意义。

咳嗽为临床上常SAG见症状，近年胸部影像无明显异常的慢性咳嗽发病率升高，其病因复杂，误诊误治率高，受到重视。目前研究认为咳嗽高敏感性是其重要的临床与病理生理学特征，与瞬时受体电位通路激活、气道炎症、神经通路及咳嗽中枢的易化等相关，然而其机制复杂，仍需深入研究。咳嗽机制的研究对于新药物的开发、临床疗效的提高、社会经济负担减轻等方面有着重要意义。而咳嗽动物模型对于咳嗽实验研究开展以及其机制阐明具有至关重要的作用，目前咳嗽动物模型分为单纯咳嗽模型和疾病咳嗽模型，但Crizotinib分子量因为咳嗽发病机制复杂，病因较多，尚无统一的咳嗽模型制备标准，且仍处于不断的补充与完善之中。针对咳嗽动物模型建立的机制方法和研究进展，通过查阅和整理近年来国内外的相关文献，从模型动物的选择、单纯及疾病咳嗽动物模型的建立和应用等方面综合概述该类模型的研究现状，并进行比较评价，对当前咳嗽模型制备中的问题进行了思考与阐述，以期Herbal Medication为实验研究中制备咳嗽动物模型、深入研究咳嗽的发病机制、治疗方法等提供参考。