achr抑制剂

溃疡性结肠炎(ulcerative Medicinal earthscolitis, UC)Gefitinib是以弥漫性直结肠黏膜炎症为病理特征，以腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重为主要临床表现，并伴有乏力、发热、食欲不振等全身症状的慢性非特异性疾病。大量药理学研究数据证实，半夏泻心汤作为调和肝脾、寒热平调、消痞散结的经典名方，具有显著的保护胃肠黏膜、抑制炎症因子、调节肠道菌群及增强机体免疫等药理作用，被广泛用于胃肠道系统、消化系统及内分泌系统疾病等的治疗。并可通过调节肠道菌群、抑制炎症因子的释放及调节机体代谢从而达到治疗UC的目的，具有安全性高，疗效显著、副作用少等特VX-661试剂点。该文通过查阅近年来相关文献，基于肠道菌群治疗UC的研究进展与成果进行深入分析总结，以期为深入研究半夏泻心汤调节肠道菌群治疗UC的作用机制和该方的临床应用及推广提供科学参考。

目的：探讨副干酪乳杆菌SR10-1（Lactobacillus paracaseiSRhttps://www.selleck.cn/products/emricasan-idn-6556-pf-03491390.html10-1）发酵刺梨汁对小鼠溃疡性结肠latent autoimmune diabetes in adults炎（UlcerY-27632研究购买ative colitis， UC）的影响并对保护效果进行初步分析。方法：实验室自制所得SR10-1发酵刺梨汁。采用葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导小鼠溃疡性结肠炎模型。试验设置空白对照组（Control）、DSS模型组（DSS）、美沙拉嗪肠溶片组（Mesalazine）、乳酸菌发酵刺梨汁组（LAB-RRTJ）和刺梨原汁组（RRTJ）。分析UC小鼠疾病活动指数（DAI）评分、脏器指数、结肠长度、结肠病理改变、炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ）水平、抗氧化应激（MDA、SOD、GSH）水平、MPO活性和肠道屏障相关基因（Claudin-3、ZO-1、MUC2）表达水平。结果：相较于DSS模型组，LAB-RRTJ组能够显著降低DAI评分（P<0.05），缓解小鼠腹泻、便血、结肠萎缩状态和病理结构。此外，小鼠结肠长度显著增加（P<0.05）;脾脏和肝脏指数显著降低（P<0.001，P<0.05）;IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ水平显著降低（P<0.05），而IL-10水平显著升高（P<0.05）;MDA、MPO水平显著降低（P<0.05）;SOD、GSH活性显著升高（P<0.05）;Claudin-3、ZO-1、MUC2表达水平显著增加（P<0.01）。结论：副干酪乳杆菌SR10-1发酵刺梨汁能够改善小鼠溃疡性结肠炎的炎症反应、调节氧化应激水平和肠道屏障功能，减轻小鼠肠道损伤，对小鼠溃疡性结肠炎有良好的保护作用。

背景：研究表明，阿托伐他汀可以上调血红素氧合酶1表达，增强细胞抗炎症及抗氧化损伤能力。但阿托伐他汀是否可以通过诱导血红素氧合酶1表达调控巨噬细胞极化、抑制炎症、减少胆固醇蓄积尚不明确。目的：探讨阿托伐他汀通过诱导血红素氧合酶1Biolistic-mediated transformation表达对氧化修饰型低密度脂蛋白刺激的RAW264.7巨噬细胞极化、炎症状态及胆固醇水平的影响和相关机制。方法：先将体外培养RAW264.7细胞随机分为6组，分别给予不同浓度的阿托伐他汀孵育24 h，检测血红素氧合酶1蛋白表达量及细胞活性，摸索阿托伐他汀的最适剂量用于后续研究。另将RAW264.7细胞随机分Canagliflozin半抑制浓度为对照组、阿托伐他汀组、血红素氧合酶1抑制组，分别用纯培养基、阿托伐他汀20μmol/L及阿托伐他汀20μmol/L+锌原卟啉Ⅸ10μmol/L预先孵育细胞24 h，再加入50 mg/L的氧化修饰型低密度脂蛋白孵育48 h。流式细胞术检测巨噬细胞极化结果；ELISA法检测转化生长因子β、白细胞介素10、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等炎症因子的分泌水平；Western blot检测血红素氧合酶1、LC3Ⅱ、LC3Ⅰ、P62、PPARγ、ABCA1的表达量；氧化酶法检测细胞内胆固醇含量并用油红O染色评价胞内脂滴的蓄积程度。结果与结论：(1)阿托伐他汀可呈剂量依赖性诱导巨噬细胞血红素氧合酶1蛋白表达；(2)氧化修饰型低密度脂蛋白可诱导巨噬细胞主要向M1极化并分泌促炎因子，增加胞内胆固醇蓄积；(3)与对照组相比，阿托伐他汀干预后巨噬细胞血红素氧合酶1蛋白表达增加，细胞转向M2型极化且主要分泌转化生长因子β、白细胞介素10等抗炎因子，同时，PPARγ、ABCA1、LC3点击此处II/I等反映胆固醇外排及自噬的信号分子表达增加，胞内胆固醇及脂滴含量均显著减少(P﹤0.05)；(4)同步加入锌原卟啉Ⅸ预处理的血红素氧合酶1抑制组则显著逆转了阿托伐他汀组的上述改变；(5)结果表明，阿托伐他汀可能通过上调血红素氧合酶1的表达促进氧化修饰型低密度脂蛋白刺激的巨噬细胞向M2型极化、抑制炎症，并通过上调PPARγ/ABCA1信号通路和增强自噬等增加胞内胆固醇流出，降低细胞内脂质蓄积。

目的 探讨老年原发性干燥综合征(pSS)患者合并颈动脉粥样硬化的现况及相关因素。方法 回顾性分析109例老年pSS患者与同期109例性别、年龄匹配的健康人群的一般临床资料、实验室检查及颈动脉超声结果。使用多因素Logistic回归分析探究pSS患者合并颈动脉粥样硬化的相关因素GSK126体内，使用限制性立方样条曲线描述二者间的剂量-反应关系。结果 与对照组相比，pSS患者合并斑块的患病率显著更高，内膜厚度显著增加(P<0.05)。多因素分析结果显示收缩压是老年pSS患者合并颈动脉斑块的相关因素(Prehabilitation medicine<0.05),剂量-反应曲线显示收缩压与pSS患者发生颈动脉斑块风险之间存在线性关联(P<0.05)。结论 老年pSS患者颈动脉粥样硬化风险增加，收缩压水平与老年pSS患者颈动脉斑块形成相关，控制血压，关FUT-175配制注老年pSS患者的颈动脉粥样硬化风险，对降低其不良心血管事件的发生率十分重要。

目的 研究鼠尾草酸（CA）通过抑制阿尔茨海默病（AD）小鼠脑内免疫炎症反应，减少β淀粉样蛋白（AβE-616452 NMR）沉积的机制。方法将18只APP/PS1转基因小鼠（AD模型）分为对照组和CA组，每组9只。CA组小鼠给予CA (20 mg·kg-1·d-1)，对照组给予相同体积的生理盐水。水迷宫实验检测小鼠的认知能力；免疫荧光染色检测Aβ和神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）在小鼠脑内的共定位情况；ELISA检测炎性细胞因子、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素（IL）-6和IL-1β的含量；Western blotting检测IL-6、NLRP3、TNF-α、IL-1β和转录因子核因子κB (NF-κB)的表达。结果 与对照组相比，CA组小鼠脑内Aβ沉积数量明显减少（P <0.05），星形胶质细胞和小胶质细胞的活化被抑制。CA干预处理后，小鼠脑内炎性细胞因子的表达明显降低，转录因子NF-κB的表达被抑制（P <0.05）。行为学结果提示，CA组小鼠学习记忆能力明显改善（P <0.0medical therapies5）。结论 CA可通过抑制APP/PS1转基因小鼠脑内免疫炎症反应，减少AD小鼠脑内Aβ沉积数量，最终改善AD小鼠的此网站认知功能障碍。

目的 分析布地奈德与阿奇霉Marine biology素结合治疗小儿肺炎支原体肺炎效果。方法 调查分析2020年1月至2022年12月在阜宁县人民医院进行治疗的62例小儿肺炎支原体肺炎患儿的临床资料，分组方法选择采取随机数字表法，共分为两个组别，即对照组、研究组，对照组31例患儿给予其阿奇霉素药物治疗，研究组31例患儿在阿奇霉素药物治疗的基础上实施布地奈德疗法，比较分析两组治疗效果、临床症状消失时间、不良反应、血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCTCB-839临床试验）水平。结果 治疗后，两组对比治疗效果，研究组高于对照组（P <0.05）。研究组患者SCH727965说明书临床各症状消失时间，即咳痰消失时间、咳嗽消失时间、喘息消失时间、肺部湿啰音消失时间短于对照组（均P <0.05）。治疗后，两组不良反应对比，研究组占比明显低于对照组（P <0.05）。相较于治疗前，治疗后两组血清炎症因子，即CRP、PCT指标数值均有所降低，并且研究组低于对照组（均P <0.05）。结论 采取布地奈德联合阿奇霉素方案治疗小儿肺炎支原体肺炎，可提高治疗效果，有效改善症状，无明显不良反应发生，改善炎症指标，对促进患儿康复具有积极的意义，值得应用，具有应用价值。

目的:内镜缓解(Endoscopic remission,ER)已成为克罗恩病(Crohn’s Disease,CD)患者的重要治疗目标,实现ER可以改善患者的预后,并有可能改变疾病的进程。无创性评估CD患者的ER越来越受到临床医生的关注。本研究旨在筛选使用英夫利西单抗(Infliximab,IFX)治疗CD患者早期ER发生率的预测因子,建立一个可靠及具有临床应用价值的列线图预测模型来预测使用IFX治疗CD患者早期ER发生率。方法:按照纳入和排除标准筛选2017年1月至2022年8月在南昌大学第一附属医院消化内科初次确诊的CD患者,回顾性收集患者的一般特征、临床特征、基线影像学特征和基线生物标志物。将纳入研究的对象按7:3的比例随机分为建模组和验证组,分别用于预测模型的建立与验证。简单内镜下CD评分(Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease,SES-CD)用于回肠末端和结直肠病变的ER评估,SES-CD≤2分的患者归为内镜缓解(ER)组,SES-CD>2分的患者归为非内镜缓解(NER)组。采用单因素分析初步筛选ER的影响因素,再将P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析确定ER的独立预测因子,基于这些独立预测因子构建列线图模型并在验证组中进行模型验证。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under the curve,AUC)来评价预测模型的区分能力,通过校准曲线来评估模型的预测一致性,决策分析曲线(decision curve analysisAdezmapimod化学结构,DCA)来评估模型的临床净获益。结果:1.本研究共纳入133例CD患者,分为建模组(n=93)和验证组(n=40)。建模组中ER患者36例(38.7%),验证组中ER患者16例(40.0%)。2.在建模组中,单因素分析发现ER与确诊年龄、症状出现到IFX治疗时间、基线SES-CD评分、腹泻、肠系膜脂肪信号衰减、CRP、ESR、血清白蛋白浓度/纤维蛋白原含量(AFR)有关(P<0.05)。多因素Logistic回归分析发现症状出现到IFX治疗时间>1年(OR:0.152;95%CI:0.042-0.551;P=0.004)、肠系膜间隙存在脂肪信号衰减(OR:0.219;95%CI:0.066-0.725;P=0.013)为IFX治疗后ER的阻碍因素,AFR(OR:1.313;95%CI:1.091-1.581;P=0.004)为IFX治疗后ER的促进因素。基于多因素logistic回归分析中确定的3个独立预测因子构建预测IFX治疗CD患者早期ER发生率的列线图模型。该模型在建模组中的AUC为0.854(95%CI:0.777-0.932),在验证组中的AUC为0.867(95%CI:0.75PLX33978-0.977)。建模组和验证组中的Hosmer-Lemeshow检验分别是P=0.964和P=0.173。通过ROC曲线得出建模组中截断值为0.357,该值下的灵敏度、特异度分别为0.833、0.772;验证组中截断值为0.283,该值下的灵敏度、特异度分别为0.875、0.750。校准曲线表明预测值与实际观察值的一致性良好,同时DCA表明该列线图具有临床应用价值。结论:1.从症状出现到使用IFX时间、肠系膜间隙脂肪信号衰减、AFR是IFX治疗后ER的独立预测因子。2.本研究基于以上三个因素构建的列线图模型具有良好区分ER和NER的能力。该模型有助于使用IFX治疗的CD患者预测IFX标immune regulation准剂量治疗后早期ER发生率,避免不必要的内镜评估,帮助临床医师制订更好的临床决策。

目的 观察扶脾通阳穴位贴敷对亚临床甲状腺功能减退患者的临床疗效。方法 选取南昌市洪都中医院于2020年2月—2021年2月收治的100例亚临床甲状腺功能减退患者作为研究对象，使用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组50例，对照组给予单一甲状腺激素补充治疗，观察组在对照组的基础上增加扶脾通阳穴位贴敷治疗。比较2组患者治疗前后的甲状腺功能指标和血脂指标。结果 治疗后，观察组患者的促甲状SV2A immunofluorescence腺激素（TSH）、游离三碘甲状酪氨酸（FT3）和游离四碘甲状酪氨酸（FT4）水平均明显低于对照组（P<0.05）；三酰甘油（TG）NSC 125973半抑制浓度、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平亦均明显低于对照组（P<0.05）。结论 对于亚临床甲状腺功能减退的患者而言，扶脾通阳穴位selleck激酶抑制剂贴敷能有效降低甲状腺激素水平和血脂水平，治疗效果较好，值得临床进一步推广。

目的 基于中医“治寒以热media supplementation”辨证理论和温里祛寒方剂温中散寒的功效，对温里祛寒方中抗寒活性成分筛选并进行体外药效学验证。方法 基于大数据分析温里祛寒方剂药材分布特性；通过系统药理学方法进行活性成分的虚拟筛选和关键靶点的富集分析。建立体外BCPAP细胞低温联合缺氧模型，通过代表成分的细胞活力及调控活性氧水平、抗凋亡/坏死情况进行体外药效学验证。结果 共收集到温里祛寒方剂147方，涉及中Bucladesine临床试验药材153味，药性主要为温/热、辛/苦，归脾肾肝经，具有生热、发散风寒之功效；药材中的化学成分主要参与细胞对外界物质及环境刺激的反应、体温调节等生物过程和HIF-1Gefitinib-based PROTAC 3信号通路、细胞凋亡、甲状腺激素合成等信号通路的调节。体外药效学结果显示，代表成分阿魏酸、姜黄素、肉桂醛、6-姜酚、甘草苷能够有效抑制低温联合缺氧诱导BCPAP细胞活力的降低，改善细胞氧化应激水平和凋亡/坏死情况(P<0.05)。分子对接结果显示活性成分与关键蛋白具有良好的结合活性(结合能<-5.0 kcal·mol~(-1))。结论 温里祛寒方剂及其活性成分能够帮助机体应对低温刺激，其抗寒作用与改善包括甲状腺在内的神经内分泌系统损伤相关。

目的:针对卡比孜胶囊(SLZ)治疗溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效显著,结合UC的主要症状:结肠黏膜病变、肠功能、炎症反应、免疫等环节,建立不同模型,采用UC、炎症等模型综合评价SLZ抗UC药效;在此基础上,采用非靶向代谢组学分析差异代谢物;借助16S r RNA基因测序的手段,探索SLZ对UC模型大鼠肠道菌群调节作用;应用网络药理学筛选其抗UC作用靶点,并通过动物实验进行验证,基于网络药理学建立“活性成分-疾病-作用靶点”之间的相互联系,探索其药效物质基础和作用机制;分析差异代谢物、菌群变化与网络靶点筛选结果之间的关系,多维度解析SLZ抗UC作用及药理机制。此外采用斑马鱼肠道炎症模型和蛋白降解实验,考察SLZ主要化学成分抗UC疗效及机制,为SLZ新药质量控制提供依据,为SLZ临床应用及新药研究提供支撑。方法:(1)结肠黏膜改善:大鼠局部灌胃三硝基苯磺酸(TNBS)制备UC模型和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导大鼠UC模型,进行疾病活动指数(DAI)评分,检测血清中相关炎症等因子,观察结肠长度、重量及损伤程度,进行结肠大体形态和病理学损伤评分;(2)小肠功能:番泻叶诱导小鼠腹泻,观察小鼠腹泻及便稀等级,以及SLZ对小鼠小肠墨汁推进率的影响;(3)抗炎:二甲苯制备小鼠耳肿胀模型、大鼠棉球肉芽肿组织增生模型以及血管通透性模型,检测耳肿胀度、肿胀率、肉芽重量以及血管透过液吸光度值,分析抗炎效果;(4)免疫调节:采用CCK-8法考察SLZ对小鼠T、B细胞增殖反应的影响;(5)利用~1H-NMR非靶标代谢组学技术检测大鼠结肠样品,通过主成分分析(PCA)和偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)获取代谢轮廓,筛选差异代谢物;(6)采用16S r RNA测序检测UC大鼠粪便,通过Alpha和Beta多样性分析,获取各组大鼠肠道微生物群落组内及组间的相似度信息,评价SLZ对肠道菌群的影响;(7)采用超高效液相色谱与四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS/MS)联用技术鉴定SLZ中的化学成分,使用TCMSP数据库和Swiss数据库进行候选成分及靶点筛选,通过PPI、GO及KEGG分析,确定SLZ抗UC的潜在靶点及物质基础;进一步采用Elisa、Western Blot、RT-q PCR以及免疫组化法检测相关细胞因子、基因及蛋白表达,验证网络药理学预测结果;HPLC法检测4种成分的含量;(8)采用HEK293T细胞进行NLRP3转染,通过蛋白泛素化检测,考察鞣花酸降解NLRP3蛋白的途径;制备TNBS诱导斑马鱼肠炎模型,检测肠道荧光数量、肠道蠕动情况以及病理情况,考察并验证没食子酸、间双没食子酸、没食子酸甲酯抗UC作用及机制。结果:(1)与模型组比较,SLZ中、高剂量可明显降低TNBS和DSS诱导的UC模型大鼠的DAI指数,血清IL-1、IL-6、TNF-α、Ig G、NO、MDA、OFR含量明显降低,SOD、EGF含量明显升高,能明显改善结肠粘膜固有层淋巴、单核细胞呈散在或小灶性浸润等病理表现(P<0.05,P<0.01);(2)SLZ能够明显降低腹泻小鼠的稀便等级和腹泻指数,且能够降低小鼠小肠墨汁推进率,表明SLZ能够抑制肠推进功能(P<0.05,P<0.01);(3)SLZ高剂量能够降低二甲苯致小鼠的耳肿胀度及肿胀率,及大鼠肉芽重量,并显著降低小鼠血管通透性(P<0.05,P<0.01);(4)与Con A对照组比较,SLZ能够抑制Con A诱导T细胞增殖和LPS诱导的B细胞增殖(P<0.05,P<0.01);(5)非靶标代谢组学结果显示,UC模型大鼠给予SLZ后,差Fetal medicine异代谢物苯丙氨酰甘氨酸、L-丝氨酸、D-葡萄糖醛酸等多种代谢物的水平发生变化,同时对嘧啶代谢、氰基氨基酸代谢等11条代谢通路产生影响;(6)Alpha多样性分析结果SLZ能够增加了Lachnospiraceae＿NK4A136＿group菌和Muribaculaceae菌等有益菌的相对丰度;Beta多样性分析结果,模型组与其他组之间群落差异较大。UP-GMA聚类树结果,SLZ组除Negativicutes、链球菌属细菌的丰度高外,其他均与空白组无差异;(7)UPLC-QTOF-MS/MS分析鉴定出46种化合物,网络药理学筛选得到4个候选成分及其87个药物靶selleckchem点和UC的4755个疾病靶点,SLZ治疗UC的靶点涉及NOD样受体、NF-κB、Toll样受体等信号通路;分子对接结果显示没食子酸、没食子酸甲酯、间AM-2282细胞培养双没食子酸和鞣花酸等4个候选成分与IL-1β、ASC、Caspase-1、TLR4、LC3-II和NLRP3蛋白受体结合能均较高,并通过分子生物学实验得到了验证;UC大鼠结肠组织ASC、Pro-Caspase-1、Caspase-1和NLRP3的表达较正常组显著增加,经SLZ治疗后,UC大鼠结肠组织ASC、Pro-Caspase-1、Caspase-1和NLRP3表达显著减少,提示SLZ可抑制UC大鼠结肠组织NLRP3信号通路的激活;中、高剂量的SLZ能够显著抑制UC大鼠结肠部位TLR4、IL-1R和P-IKB的表达,且TLR4的m RNA表达水平也受到了抑制。UC模型组大鼠结肠部位caspase-1和LC3Ⅱm RNA水平显著升高,ASC、NLRP3、Caspase-1以及LC3Ⅰ蛋白表达显著增加,经SLZ治疗后,LC3Ⅱm RNA水平以及LC3Ⅰ蛋白表达均显著下降,其趋势与SLZ抗炎结果相一致。且SLZ能够显著抑制NEK7的水平。(8)没食子酸、没食子酸甲酯和间双没食子酸对斑马鱼肠道炎症有显著的抑制效果,且呈现浓度依赖性;没食子酸甲酯、间双没食子酸能够显著抑制肠道蠕动;病理结果显示3种化合物均能改善炎性细胞浸润情况,并且不同程度的抑制NLRP3等炎症因子的表达。结论:SLZ能够明显改善TNBS、DSS诱导的大鼠UC模型结肠粘膜炎症等病理表现和小肠推进功能,对非特异性炎症模型有明显的抑制作用,且具有一定的免疫调节和抗氧化作用。SLZ能够参与氨基酸代谢和能量代谢,增加肠道有益菌,减少致病菌落,调控UC大鼠肠道菌群失调。作用机制上,氨基酸代谢能够调节NOD样受体、NF-κB、Toll样受体、AMPK等信号通路,与网络药理学筛选结果一致,促进有益菌的增加能够缓解UC炎症状态下的能量消耗;通过抑制TLR/IL-1R途径和NF-κB通路,阻止NLRP3炎性小体激活,有效控制炎症反应;通过调节细胞自噬,阻止NLRP3炎症小体的组装、激活,从而抑制炎症反应;同时SLZ能够显著抑制NEK7的水平,从而影响NLRP3的信号转导,抑制小体活化,最终达到治疗UC的目的。没食子酸、没食子酸甲酯、间双没食子酸以及鞣花酸是SLZ抗UC的物质基础。