achr抑制剂

目的：观察平喘颗粒对PERK信号通路介导的内质网应激的影响，明确其抑制细胞自噬改善气道重塑的机制。方法：通过卵清蛋白致敏-激发构建哮喘小鼠模型并给予平喘颗粒、PERK抑制剂进行干预，分别以空白组及模型组小鼠作为Belumosudil对照。采用无束缚全身体积描记系统检测小鼠气道高反应性，ELISA法检测肺泡AM-2282配制灌洗液中炎症因子及总IgE的含量，HE、PAS和Masson染色观察各组小鼠肺组织病理形态，透射电镜观察肺组织自噬体数量，Western blot检测自噬及内质网应激相关蛋白的表达水平。结果：与模型组比较，平喘颗粒组与抑制剂组治疗后气道阻力明显改善，肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13及总IgE的含量显著降低（P<0.01），气道炎症评分、PAS评分及胶原染色面积显著降低（P<0.01）,Beclin-1、PERK、ATF4、CHOP蛋白表达和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、p-eIF2α/totalesystems geneticsIF2α的比值显著降低（P<0.01）,p62蛋白的表达显著增加（P<0.01）。结论：平喘颗粒通过抑制PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路的激活介导的内质网应激抑制细胞自噬水平，从而改善哮喘的气道重塑。

黄颡鱼(Pelteobagrus fulvidraco)是我国特种鱼类中养殖产量名列前茅的养殖品种,其中杂交黄颡鱼“黄优1号”新品种(GS-02-001-2018)的诞生为其产业持续稳定的增长做出了卓有成效的贡献。“黄优1号”是以黄颡鱼(♀)×瓦氏黄颡鱼(♂)杂交为基础生产的品种,由于种间生殖隔离,不仅受精受到影响,还会因胚胎发育时产生高比例的异常胚胎而影响孵化,导致杂交子代中的畸形率很高。本实验室前期Protein Tyrosine Kinase抑制剂发现了杂交黄颡鱼畸形率高的原因可能是父系线粒体自噬不完全,不能完全消除。此外,我们发现亮氨酸可以影响细胞自噬,通过对黄颡鱼注射亮氨酸可以改善精子活力。因此,本研究以L-精氨酸和L-亮氨酸为调控因子,在精子保存液中单独或共同添加,研究不同浓度对黄颡鱼和瓦氏黄颡鱼杂交时的受精和孵化的影响,查明最适添加浓度,探讨两种氨基酸之间是否存在协同效应。并发明一种更适合黄颡鱼人工繁殖的新型孵化桶,以寻求建立一种高效而便捷的人工繁殖方法,为指导繁殖实践提供科学依据。实验主要研究结果如下:1.不同浓度L-精氨酸对受精和孵化的影响实验对L-精氨酸的浓度梯度作单因子倍差设计,浓度范围为0.25-8.00 mmol/L。结果显示,受精率随着精氨酸浓度的等倍增加,呈先升后降的趋势。各浓度组的受精率均显著高于对照组(p<0.05),其中以0.50 mmol/L的浓度组最高,达(69.83±1.52)%,显著高于除1.00 mmol/L浓度组以外的其余各浓度组(p<0.05);添加8.00mmol/L的最高浓度组受精率最低,仅为(58.08±0.58)%,显示高浓度具有一定的负效应。回归分析表明,受精率对精氨酸浓度的响应呈线性相关,求得最适浓度为0.449mmol/L。与受精率不同,精氨酸对孵化率和畸形率均无显著影响(p>0.05)。2.不同浓度L-亮氨酸对受精和孵化的影响实验对L-亮氨酸也作相同设计,浓度范围为0.05-1.60 mmol/L。结果显示,随着亮氨酸浓度PTGS Predictive Toxicogenomics Space的增加,受精率和孵化率呈先升后降,而畸形率呈先降后升的趋势。在0.10-0.80 mmol/L浓度组的受精率均显著高于对照组(p<0.05),其中以0.80mmol/L浓度组的受精率最高,达(72.37±1.92)%,显著高于除在0.20-0.40 mmol/L浓度组以外的其余各浓度组。在0.20-1.60 mmol/L浓度组的孵化率均显著高于对照组(p<0.05),其中以0.80 mmol/L浓度组的孵化率最高,达(77.94±3.90)%,显著高于在0.05-0.10 mmol/L的浓度组和1.60 mmol/L浓度组(p<0.05)。在0.10-1.60mmol/L浓度组的畸形率均显著低于对照组(p<0.05),其中以0.80 mmol/L浓度组的畸形率最低,为(6.80±2.17)%,显著低于在0.05-0.Staurosporine核磁10 mmol/L的浓度组和1.60mmol/L浓度组(p<0.05)。实验还显示,当浓度到1.60 mmol/L时,对受精率、孵化率和畸形率具有一定的负效应。回归分析表明,受精率、孵化率和畸形率对亮氨酸浓度的响应呈指数相关,求得最适浓度分别为0.834 mmol/L、0.969 mmol/L和0.968mmol/L。3.不同浓度L-精氨酸和L-亮氨酸共同作用对受精和孵化的影响实验对L-精氨酸和L-亮氨酸作2因子3水平的3~2正交设计,精氨酸的浓度水平为0.2 mmol/L,亮氨酸的浓度水平为0.5 mmol/L。实验结果显示,精氨酸0.2 mmol/L浓度对应的亮氨酸1.5 mmol/L水平组、精氨酸0.4 mmol/L浓度对应的亮氨酸3个水平组和精氨酸0.6 mmol/L浓度对应的亮氨酸1.0-1.5 mmol/L水平组的受精率均显著高于对照组(p<0.05),受精率提高了29.19%-44.85%。两种氨基酸各水平组的孵化率均显著高于对照组(p<0.05),提高了19.44%-38.06%;畸形率与孵化率相反,各水平组均显著低于对照组(p<0.05),降低了48.49%-77.11%。显示这两种氨基酸组合的最适浓度为精氨酸0.4 mmol/L和亮氨酸1.0 mmol/L,与对照组相比,受精率和孵化率分别提高了44.85%和38.06%,畸形率降低了77.11%。为查明繁殖效率改变的原因,我们使用CASA分析对精子活力做进一步的验证。其中,三个处理组分别为0.4mmol/L精氨酸、1.0mmol/L亮氨酸以及0.4mmol/L精氨酸+1.0mmol/L亮氨酸。实验结果显示,与对照组相比,处理组能够显著增加精子活力以及提高精子运动的时间(p<0.05),以同时添加精氨酸与亮氨酸达到最高,参数为VAP(120.76±3.76μm/s)、VSL(123.19±3.11μm/s)、VCL(126.28±5.98μm/s)。同时精子运动时间大幅度提高,其中以0.4 mmol/L精氨酸+1.0mmol/L亮氨酸联合处理运动时间最久(111.67±2.05 s),显著高于对照组约30 s,快速精子与慢速运动的精子运动时间均有增加。结果显示,精氨酸与亮氨酸可以显著提高了精子活力,且两者具有协同作用。4.新型孵化桶对受精和孵化的影响我们检测了两种不同孵化桶对黄颡鱼杂交繁殖效率的影响,使用设计的新型孵化桶的孵化率比传统孵化桶显著提高(p<0.05),畸形率却显著降低(p<0.05)。受精率和孵化率分别比传统孵化桶提高了15.13%和20.76%;畸形率比传统孵化桶降低了20.25%。对黄颡鱼种内,添加或不添加氨基酸种间杂交使用新型孵化桶作进一步生产性验证。结果显示,种内杂交的受精率和孵化率均显著高于种间杂交,而畸形率却显著低于种间杂交(p<0.05);添加0.4 mmol/L的精氨酸和1.0 mmol/L的亮氨酸组合的最适浓度,种间杂交的受精率可恢复到种内杂交88.48%的水平,孵化率高于种内杂交,畸形率却低于种内杂交,但均无显著差异(p>0.05),表明其孵化率和畸形率均可恢复到种内杂交水平。该实验表明,在精子保存液中直接添加精氨酸和亮氨酸,对改善受精和孵化具有显著的促进和协同效应。新型孵化桶的受精率、孵化率和畸形率均能满足人工孵化和生产实践的需求,这将有助于提高人工繁殖的效率,也是新品种推广实现高效益的关键,对新品种的产业化和整个产业的发展都具有重大的意义。

目的:磷酸丝氨酸氨基转移酶1(PSAT1)是丝氨酸合成通路关键酶之一,参与多种实体瘤发生发展。Erlotinib等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗肺腺癌疗效显著,但极易耐药、转移并复发。本研究深入mediodorsal nucleus探讨了PSAT1在肺腺癌EGFR-TKIs耐药和转移中的作用及其新机制。材料与方法:1.构建肺腺癌耐Erlotinib细胞系,联合转录组学及代谢组学筛选具有表达差异的关键代谢酶。2.siRNA敲低PSAT1,观察对肺腺癌亲本和耐药细胞克隆形成及凋亡影响。3.构建过表达野生型及失活突变PSAT1细胞系,验证其对肺腺OXPHOS抑制剂癌细胞粘附、运动及对Erlotinib敏感性影响。4.采用免疫共沉淀-蛋白质谱法寻找PSAT1相互作用蛋白,并结合转录组学寻找下游关键信号通路。5.构建裸小鼠皮下移植瘤模型观察体内干预PSAT1是否影响肺腺癌对Erlotinib敏感性;构建裸小鼠尾静脉转移模型和胸内注射转移模型验证过表达PSAT1对肺腺癌体内转移及小鼠生存期的影响。6.结合临床组织芯片以及公共数据库分析PSAT1与肺腺癌患者疾病进展和预后的关系。结果:1.耐药细胞中丝氨酸合成通路激活,从头合成丝氨酸含量显著增多,PSAT1蛋白水平在Erlotinib适应性耐药及获得性耐药模型中均上调。2.下调PSAT1显著抑制肺腺癌细胞及耐药细胞克隆形成,并恢复耐药细胞对Erlotinib的敏感性。机制研究发现敲低PSAT1显著升高肺腺癌细胞内活性氧水平,激活JNK/c-Jun信号通路,诱导耐药细胞凋亡,使用活性氧清除剂或JNK抑制剂能部分逆转细胞凋亡。3.过表达野生型及酶活缺失突变PSAT1均能显著促进肺腺癌细胞粘附、运动及对Erlotinib耐药。4.蛋白质谱鉴定获得2560个可能与PSAT1结合的蛋白,验证发现PSAT1可不依赖其代谢酶活性与IQ结构域GTP酶活化蛋白(IQGAP1)发生蛋白互作,随后募集并激活下游信号转导与转录活化因子3(STAT3)信号通路促进细胞运动。敲低PSAT1或IQGAP1可抑制STAT3信号通路,逆转过表达PSAT1细胞粘附及运动。同样,使用STAT3活性抑制剂及敲低STAT3可逆转过表达PSAT1细胞运动。5.体内实验表明持续敲低PSAT1增强皮下移植瘤对Erlotinib的敏感性,延缓适应性耐药及获得性耐药的发生;而过表达PSAT1可诱导亲本细胞对Erlotinib耐药及体内转移,显著缩短荷瘤小鼠生存期。6.临床数据显示PSAT1在肿瘤组织水平高于癌旁。患者肿瘤组织PSAT1水平与疾病进展和不良预后呈正相关。结论:本研究阐明了PSAT1不仅通过丝氨酸合成通路调控肿瘤代谢网络,维持细胞内氧化还原稳态,还能不依赖于其酶活和IQGAP1互作,募集并激活下游STAT3信号通路,从而促进肺腺癌EGFR-TKIs耐药和转移。揭示PSAT1有望成为新的selleckchem Fulvestrant抗肿瘤代谢靶标,为深入研究PSAT1与肺腺癌恶性进展之间的关系提供实验理论基础,为靶向PSAT1抗肿瘤新药定向设计提供新的思路。

目的：分析乳腺钼靶摄影和3.0T磁共振成像(MRI)在乳腺疾病良恶性鉴别诊断中的特点及其临床应用价值。方法：选取医院收治的89例乳腺包块患者的X射线钼靶片和MRI片图像资料，以病理检查结果为“金标准”，比较乳腺钼靶摄影及3.0T磁共振成像(MRI)检查方式检测乳腺癌的灵敏度、特异度及准确率；比较MRI形态(Fischer评分)、时间-信号强度曲线(TIC)及表观扩散系数(ADC)值检测乳腺癌的灵敏度、特异度及准确率。结果：在89例乳腺疾病患者中经病理学检查证实，恶性病变65例，良性病变24例。3.0TMRMC3溶解度I检出乳腺癌的灵敏度、特异度和准确率分别为98.46%、87.50%和95.51%，高于乳腺钼靶的89.23%、58.33%和80.90%，两者灵敏度、特异度及准确率比较，差异均有统计学意义(x~2=4.795,x~2=5.169,x~2=9.1Saliva biomarker24;P<0.05)。MRI形态Fischer评分、TIC及ADC值单项检测与3项联合检测的灵敏度与准确率比较，差异具有统计学意义(x~2=8.981,x~2=6.580;P<0.05确认细节)，且Fischer评分、TIC和ADC值3项联合检测的灵敏度、特异度及准确率最高，与病理学诊断结果有较好的一致性(Kappa=0.883)。结论：在乳腺良恶性病变鉴别诊断中，3.0T MRI比乳腺钼靶更为准确且更有价值。

目的 通过腹主动脉缩窄(AB)术构建小鼠心肌肥厚模型，观察橙皮素对心肌肥厚及相关自噬的影响。方法 将30只C57BL/6小鼠分为5组:假手术组、手术组(AB组)、橙皮素+手术组(Hes-AB组)、雷帕霉素+手术组(Rapa-AB组)、橙皮素+3-甲基腺嘌呤+手术组(Hes-3-MA-AB组)，每组各6只。假手术组仅分离暴露小鼠腹主动脉即可，不行AB术;其他4组均行AB术，Hes-AB组术后给予橙皮素溶液(30 mg/kg)灌胃，每日1次; Rapa-AB组术后给予雷帕霉素(0.8 mg/kg)腹腔注射，每日1次; Hes-3-MA-AB组术后给予橙皮素溶液(30 mg/kg)灌胃和3-matrilysin nanobiosensors甲基腺嘌呤(3-MA)(80 mg·kg-1·d-1)腹腔注射，每日1次。假手术组和AB组分别给予相同体积的0.5%羧甲基纤维素溶液灌胃，每日1次。术后4周，采用超声测定收缩末期左室后壁厚度(LVPWs)、舒张末期左室后壁厚度(LVPWd)、左室收缩末期室间隔厚度(IVSs)以及左室舒张末期室间隔厚度(IVSd)，并获取小鼠心肌组织，采用蛋白质印迹法检测自噬标志蛋白LC3Ⅱ、P62、Beclin1的表达。结果 与假手术组比较，AB组小鼠的LVPWs、LVPWd、IVSs、IVSd均明显增加，差异均有统计学意义(P <0.05);与AB组相比较，Hes-AB组、Rapa-AB组小鼠的LVPWs、LVPWd、IVSs、IVSd均明MK-2206 molecular weight显减少，差异均有统计学意义(P <0.05);与Hes-AB组比较，Hes-3-MA-AB组小鼠的LVPWs、LVPWd、IVSs、IVSd均明显增加，差异均有统计学意义(P <0.05)。与假手术组比较，AB组LC3Ⅱ下调，P62上调，差异均有统计学意义(P <0.05);与AB组比较，Hes-AB组、Rapa-AB组LC3Ⅱ上调，P62下调，差异均有统计学意义(P <0.05);与Hes-AB组比较，Hes-3-MA-AB组LC3Ⅱ下调，P62上调，差异均有统计学意义(P <0.05); Beclin1在4组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 橙皮素可改善压力负荷小鼠的心肌Ceralasertib抑制剂肥厚，这种作用可能通过自噬调控实现。

研究目的:注射外源性胰岛素作为糖尿病的治疗方法之一被广泛应用,但胰岛素作为蛋白质类药物对温储要求较为严格。现存胰岛素注射设备普GSK2118436遍不具有温控功能,而已有的胰岛素注射装置与温控设备易分离丢失。另一方面,当前胰岛素注射装置多依赖人工操作皮下注射,大量胰岛素在极短Humoral immune response时间内被注入局部组织,对机体刺激较大,注速过快不但浪费药物甚至可导致低血糖的发生。因此有出行需求的糖尿病患者就会陷入一种困境,既如何在没有温控设备的情况下保存传统的胰岛素注射药物并进行精确缓速注射。针对此,研究旨在设计并实现一种具有温控功能的便携式胰岛素注射泵,解决目前糖尿病患者出行时面临的药物注射困难问题。研究方法:在确定装置功能后采用SolidWorks绘制便携式胰岛素注射泵结构设计三视图,随后据设计图加工制作各功能模块。设备硬件由主控制器(STC8A8K单片机)、电源、控制按键、步进电机驱动器(ULN2003AN驱动芯片)、二相四线微型步进电机、传动部件、温控部件(DS18B20温度传感器、XH-C0506半导体制冷片、MCH氧化铝陶瓷发热片)、限位开关、LCD1602A显示屏、防震包等构成。软件则采用Keil进行手工编写,系统控制流程主要包括温控与注射两部分。温控部分若温度高于8℃则液晶显示闪烁报警且半导体制冷片运行制冷,若温度低于2℃则陶瓷发热片制热,闭环系统对温度进行负反馈调节以确保药舱内温度处于预设区间。注射部分则设计两种注射模式,即一次大剂量输注模式与全天持续缓注模式。一次大剂量输注模式为一次性推注目标剂量药液,全天持续缓注模式下输注Puromycin体内剂量则通过预选注射速度控制,此模式下患者可根据自身注射需求,灵活把控注射时间以调整输注总量。设备制作完成后接电,依次进行注射功能测试、冷藏与制热功能测试、电池续航能力测试。装置控制液体输注的精确度通过Infutest 2000型双通道输液设备分析仪进行测试,测试内容为一次大剂量输注模式下药液推注总量精确度与全天持续缓注模式下药液注速精确度。温控功能方面,为了更好地模拟糖尿病患者出行所遇到的不同环境温度,故将设备吸入胰岛素药液后依次置于-15、-10、-5、0、﹢5、﹢10、﹢15、﹢20、﹢25、﹢30℃的室温环境中进行测试,每次测试前将设备断电后置于不同温度环境中,待药舱内温度显示为当前环境温度时接电进行测试。电池续航能力则通过将设备置于不同环境温度后开机记录总工作时长来确定。研究结果:(1)注射功能方面,设备经过多次校调后注射器推杆在运动范围内运行平稳,全程无抖动与异响,药液输速均匀,能精准的完成开始、暂停、加速、减速、复位等指令。一次大剂量输注模式下注射总量选择范围为10-500uL,全天持续缓注模式下输注剂量则通过预选注射速度控制,注速可选择范围为10-200uL/h。装置的药液输注精度为10uL,其在1-20档的注射速度范围内能够较为精准的推注目标剂量药液。(2)温控功能方面,设备在-15-30℃室温暴露中制冷与制热模块运行稳定,保温层隔热能力较强,可以起到恒温保存胰岛素药液的作用。(3)电池续航能力方面,装置在25℃的环境温度下有着10h的续航时长,已基本能够满足糖尿病患者日常出行时保存药液的需求。研究结论:该设备以单片机为控制核心并将注射与温控元件整合,设计并制作出了一种具有温控功能的一体化小型微量注射设备,解决了糖尿病患者因出行而无法恒温保存胰岛素药液、温控盒与注射装置需频繁拆分使用的难题。整机具有结构简单、体积小巧、质量轻盈、运行平稳、价格低廉等特点,实验测试结果表明该设备能在-15-30℃的温度范围内有效恒温保存胰岛素药物,并可模仿人体胰腺实现两种胰岛素分泌方式,药液输注精度较高,续航能力强,具有较高推广价值。

目的 研究异喹啉生物碱克班宁对肝癌细胞株Huh7的生长抑制作用及促凋亡GW-572016分子式作用。方法用不同浓度的克班宁作用于Huh7细胞后，按照CCK-8法检测克班宁对肝癌细胞增殖的影响，并据此将后面的实验分为对照组和给药组（36、48、60μg·mL~(-1)）；利用形态学实验观察克班宁对肝癌细胞生长和状态的影响，平板克隆实验观察细胞克隆形成能力；Hoechst 33258实验和流式细胞术检测细胞凋Population-based genetic testing亡状态和水平；Western blot检测细胞中BAX、Bcl-2、PARP凋亡相关蛋白及AKT、p-AKT、FoxO3a、p-FoxO3a的表达情况。结果 与对照组相比，克班宁可明显抑制Huh7细胞的增殖能力，抑制作用呈剂量和时间依赖性；且可诱导Huh7细胞出现明显的形态学变化；并在长时间内影响其克隆形成能力；同时还显著促进细胞凋亡，上调PARP、BAX蛋白的表达，下调Bcl-2、p-AKT、p-FoxO3a蛋白的表达。结论 克班宁不仅能抑制肝癌细胞株Huh7的增殖，还能促进细胞凋亡，且其促凋亡作用有可能是通过抑制AKT/FoxO3a信号通路产生Dibutyryl-cAMP IC50的。

目的 分析强效抗血小板药物替格瑞洛治疗的老年冠心病患者发生出血事件的相关因素。方法 连续募集2013年7selleck NMR月～2016年8月于解放军总医院住院期间接受替格瑞洛治疗，并且在出院后连续应用替格瑞洛达1年的年龄≥65岁的冠心病患者383例，随访1年，参照出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium, BARC)出血定义，根据是否发生≥BARC 2型出血事件分为出血事件组55例和无出血事件组328例。观VE-822采购察出血事件发生率，采用logistic回归分析替格瑞洛治疗期间出血事件的相关因素。结果 出血事件组血红蛋白水平、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂使用比例明显低于无出血事件组，血小板计数、2型糖尿病、质子泵抑制剂使用比例明显高于无出血事件组，差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。应用替格瑞洛出血发生率为14.36%,其中发生≥BARC 3型出血10例(2.61%),消化道出血26例(6.79%)。出血事件组3个月内发生出血26例(47.27%)。多因素logistic回归分析发现，替格瑞洛治疗期间发生的≥BARC 2型出血事件与血红蛋白(95%CI:0.960～0.996,P=0.019)、2型糖尿病(95%CI:1.289～4.690,P=0.006)、使用质子泵抑制剂(95%CI:1.616～12.719,P=0.004)和β受体阻滞剂(95%CI:0.197～0.887,P=0.023)显著相关。结论 血红蛋白水平、合并2desert microbiome型糖尿病及合并用药情况是老年冠心病患者应用替格瑞洛强效抗栓治疗发生出血事件的主要相关因素。

目的 了解慢性心力衰竭（Chronic heart failure,CHF）患者非计划性多次入院的危险因素。方法 对我院2020年1月至2021年10月期间收治的167例单次入院CHF患者、223Photocatalytic water disinfection例多次入院CHF患者进行调查，单因素分析的方法分析一般资料、合并慢性疾病史对CHF患者非计划性多次入院的影响，回归分析的方法分析各因素对CHF患者非计划性多次入院的综合影响。结果 8个因素（酗酒情况、定期运动、心功能分级、高血压、糖尿病、冠心病、高血脂病、心律失常）对患者非计划性多次入院的影响有统计学意义（P<0.05）,8个因素影响程度从大到小依次为：酗酒情况（OR=7.140）、定期运动（OR=6.517）、高血脂病（OR=5.471）、冠心病（OR=3.947）、心AMG510律失常（OR=3.147）、糖尿病（OR=2.484）、高血压（OAdezmapimod配制R=1.967）、心功能分级（OR=1.528）。结论 心功能较差且合并冠心病、高血压、糖尿病、高血脂、心律失常的慢性心力衰竭患者多次住院概率较高，而酗酒和未定期运动也会加大再次住院风险。

背景及目的以抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为肿瘤治疗带来了横跨多癌种的突破性进展,并逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗。然而超过50%的患者对免疫治疗无应答,其中4-29%的患者经免疫治疗后甚至出现肿瘤快速进展现象(超进展,HPD),导致提前出现病情恶化,极大地限制了免疫治疗的临床应用。临床病例报道提示MDM2/MDM4、EGFR或染Taurine分子式色体11q13.3位点基因等扩增可能与患者免疫治疗耐药甚至超进www.selleck.cn/products/ag-221-enasidenib展的发生有关,但缺乏可靠实验证据且机制不明,更缺少针对性的治疗策略。因此,Biogeochemical cycle寻找肿瘤免疫治疗耐药尤其是超进展发生的有效预测生物标志物与治疗方法,对提高免疫治疗临床疗效十分重要。方法从免疫治疗超进展患者肿瘤测序结果出发,结合公共数据库中既往已发表的免疫治疗临床试验患者信息,分析11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增对免疫治疗患者预后的影响;继而利用高免疫原性肝癌(Hepa1-6)与结直肠癌(MC38)细胞株,通过慢病毒转染技术,建立抗PD-1单抗免疫治疗C57BL/6小鼠皮下瘤模型,作进一步验证;建立体外共培养体系以及体内裸鼠、抗CD25抗体预清除Treg细胞小鼠及CD4敲除基因工程小鼠皮下瘤模型,流式细胞术与转录组学测序分析体内外肿瘤免疫微环境与转录组改变,探究引起CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增相关超进展发生的内在分子机制。结果11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增与多种肿瘤免疫治疗预后不良密切相关;CCND1/FGF3/FGF4/FGF19共扩增皮下肿瘤接受抗PD-1治疗后出现生长增殖加速现象。共扩增肿瘤中存在免疫抑制性Treg细胞、耗竭性淋巴细胞浸润比例增加,而效应性淋巴细胞的浸润与活性降低的免疫抑制性微环境;抗PD-1治疗进一步增加共扩增肿瘤中高增殖与抑制活性的PD-1+Treg细胞浸润比例,而体内预清除Treg细胞可阻止超进展的发生。共扩增肿瘤中,Wnt/β-catenin/c-Myc信号轴活化,上调肿瘤细胞SLC7A5的表达,竞争性抑制微环境中效应性T淋巴细胞的氨基酸摄取利用,并下调免疫炎性与趋化因子IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,抑制免疫细胞的浸润。FGFR抑制剂联合抗PD-1治疗可抑制共扩增肿瘤内Wnt/β-catenin信号通路,减少SLC7A5的表达,并增加IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,逆转PD-1+Treg细胞介导的免疫抑制性肿瘤微环境形成,显著减缓共扩增肿瘤的生长增殖,并延长荷瘤小鼠总生存。结论(1)11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因共扩增可诱导肿瘤免疫治疗超进展发生;(2)PD-1+ Treg细胞介导的免疫抑制性肿瘤微环境在诱导超进展发生中发挥关键性调控作用;(3)CCND1/FGF3/FGF4/FGF19 激活 Wnt/β-catenin 信号通路,一方面促进肿瘤内氨基酸转运载体蛋白SLC7A5的表达,竞争性抑制微环境中效应性淋巴细胞的氨基酸摄取;另一方面抑制肿瘤内免疫炎性与趋化因子IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,最终促进免疫抑制性肿瘤微环境形成;(4)FGFR抑制剂联合抗PD-1治疗可有效逆转共扩增肿瘤超进展的发生。