achr抑制剂

目的 探讨中国成人2型糖尿病(T2DM)患者血清同型半胱氨酸(Hcy)与高尿酸血症(HUA发生风险的相关性。方法 427例成人T2DM患者,均进行身体指标、血压及血清生物学标记物检测。分析患者获悉更多的临床资料,血清HcdiABZI STING agonist IC50y与HUA发生风险的相关性,不同分层中血清Hcy与尿酸(UA)的相关性, Hcy与体质量指数(BMI)对HUA发生风险的联合作用。结果 427例患者的平均UA水平为295.2μmol/L,其中52例(12.2%)患者为HUA。根据血清Hcy水平从低到高分为三分位(T1、T2、T3),结果显示HUA发生风险随着Hcy水平的升高而增加,在进一步校正基线时的血压、吸烟史、饮酒史、空腹血糖(FBG)、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清胱抑素C、血清γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、尿微量白蛋白排泄率、C肽、肾小球滤过率(eGFR)以及糖尿病病程、HUA家族史、服用二甲双胍和胰岛素史后, HUA发生风险在Hcy水平逐渐增加的三分位上的比值比95%置信区间[OR(95%CI)]分别为1.00、1.387(0.605, 3.181)和2.397(1.055, 5.448)(趋势P=0.037<0.05)。在性别分层分析中,血清Hcy和UA在男性中仍然显著相关(趋势P=0.032<0.05),但在女性中无相关(趋势P=0.134>0.05)。将年龄分为<60岁和≥60岁两组,结果发现在两个年龄组中,血清Hcy与UA均无相关性(趋势P=0.189、0.140>0.05)。根据血压水平分为高血压和非高血压两组,根据BMI分为非肥胖(BMI<28 kg/m2)和肥胖(BMI≥28 kg/m2)两组,研究发现血清Hcy与UA在高血压(趋势P=0.001<0.05)和肥胖(趋势P=0.014<0.05)患者中的相关性比非高血压(趋势P=0.628>0.05)和非肥胖(趋势P=0.065>0.05)患者更明显。而且对于患HUA风险, Hcy与BMI之间存在显著的交互作用(交互作用P=0.005<0.05),infectious aortitis但与血压的交互作用不显著(交互作用P=0.219>0.05)。Hcy和BMI这两个标志物在HUA发生风险方面显示出叠加效应。结论 在中国成人T2DM男性患者中,血清Hcy水平与HUA发生风险呈正相关,且与其他代谢因素无关,此外, BMI和血压可放大Hcy水平对HUA的影响。

目的 探讨核糖体合成调控因子1(RRS1)基因对乳腺癌BT549细胞增殖和迁移的影响及其作用机制。方法 通过Western Blot实验检测人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT549、MCF-7细胞PLX3397价格)和人正常乳腺上皮MCF-10A细胞RRS1蛋白的表达量。通过免疫荧光检测RRS1在BT549细胞中的定位。慢病毒感染法建立RRS1敲低的BT549细胞系，采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western Blot实验检测感染阴性对照慢病毒细胞(Con组)和感染shRNA-RRS1慢病毒细胞(sh-RRS1组)中RRS1 mRNA和蛋白相对表达量。采用CCK8实验和集落形成实验检测RRS1对BT549细胞增殖能力的影响，通过细胞划痕实验、Transwell实验检测RRS1对BT549细胞迁移能力的影响。采用Western Blot实验检测两组细胞AKT-mTOR相关信号通路蛋白及其下游缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白、血管内皮生长因子(VEMS-275化学结构GF)蛋白相对表达量。结果 MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT549、MCF-7乳腺癌细胞系中RRS1相对表达量与人正常乳腺上皮MCF-10A细胞wound disinfection相比均显著增高(F=48.92,P<0.05)。免疫荧光染色显示，RRS1主要在BT549细胞的细胞核和核仁表达，细胞质也有少量表达。与Con组进行比较，sh-RRS1组RRS1 mRNA和蛋白表达量显著降低，增殖和迁移能力均明显减弱，p-AKT、p-mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白表达量均显著降低(t=6.29～32.04,F=1 368.00、2 699.00,P<0.05)。结论 RRS1可能通过AKT-mTOR通路促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。

β-咔啉类生物碱是一类吡啶骈[3,4-b]吲哚环类化合物。自1841年从Peganum harmala中提取出第一个β-咔啉生物碱化合物以来,越来越多的天然β-咔啉类生物碱及其衍生物被人们发现。β-咔啉生物碱因其来源广泛,结构多样具有广谱且出色的生物活性而备受关注。大量研究表明,β-咔啉类生物碱能与癌症靶标如与DNA,酶(GPX4,topoisomerases,kinase),蛋白(tubulin,ABCG2,BRCP1)进行相互作用从而发挥抗癌活性。本文设计思路是基于前期课题组关于β-咔啉二聚体的合成及其活性研究工作的基础上,预计合成一系列未见报道的N~9-N~(9′)位烷基链接的β-咔啉二聚体。测试其对人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外活性BMN 673,初步总结这一系列化合物的构效关系。筛选出高活性的β-咔啉化合物,并通过网络药理学和分子对接等手段初步探究高活性β-咔啉二聚体化合物抗乳腺癌的作用机制和关键靶标。相关结果如下:1.以L-色氨酸,L-色氨酸甲酯盐酸盐,5-甲氧基色胺三种原料经过Pictet-Spengler反应,氧化脱氢,溴取代等步骤合成了34个β-咔啉类衍生物,其中β-咔啉单体14个,β-咔啉二聚体20个。β-咔啉化合物单体结构特征是基于β-咔啉母核分别在C-3位引入酯基,C-6位引入甲氧基,以及在C-1位进行不同的烷基取代和芳香基取代。β-咔啉化合物二聚体是将2分子经过结构修饰的单体用二溴烷烃在N~9-N~(9′)位链接合成,并经过~1H NMR,~(13)C NMR来进行结构确证。2.采用CCK-8法测试了34个化合物在10μM浓度下对人乳腺癌细胞MCmonoterpenoid biosynthesisF-7的体外抑制率,并分别设置空白对照和阴性对照。测试结果表明此系列化合物对受试细胞均具有不同程此网站度的抑制活性。其中化合物M12,M13,D10,D15,D19对受试细胞的抑制率在80%以上,化合物M8,M10,D9,D14对受试细胞的抑制率接近80%。初步构效关系分析表明:在单体化合物中,β-咔啉母核结构的C-1位引入取代基有利于增加化合物的活性,其中芳香类取代基比烷基类更好;C-3位的酯基和C-6位的甲氧基能增加化合物对人乳腺癌细胞的抑制活性;而在二聚体与单体的比较上,发现二聚后的化合物的活性大部分高于对应的单体。3.以活性最好的化合物D10为样本,利用网络药理学和分子对接技术从Swisstarget,Targetnet,Genecards,Omim等数据库中筛选出化合物D10抗乳腺癌的潜在作用靶点四个,分别为m TOR,AKT1,CCND1,ERBB2。GO富集分析实验中BP富集分析结果显示化合物D10抗乳腺癌的生物学进程主要是生殖结构发育和生殖系统发育。MF分析表明化合物抗乳腺癌的分子功能主要是在蛋白的丝氨酸,苏氨酸,酪氨酸激酶活性以及丝氨酸,苏氨酸激酶活性。CC分析表明化合物抗乳腺癌的细胞组分主要是膜伐和膜微区。KEGG富集分析结果表明化合物D10主要是通过调控癌症通路来发挥抗乳腺癌活性。利用Kaplan-Meier Plotter数据库分析核心靶基因表达与乳腺癌患者生存期的关系。结果表明m TOR,ERBB2,CCND1这三种基因高表达的患者的生存期显著高于这三种基因的低表达者。而AKT1基因的表达量与患者生存期基本无关。综上所述,本实验合成的一系列具有抗乳腺癌活性的β-咔啉化合物,丰富了β-咔啉的结构多样性。并利用网络药理学和分子对接初步探究了高活性β-咔啉化合物抗乳腺癌的作用机制研究,为β-咔啉类化合物抗乳腺癌的进一步机制研究打下基础。

目的:分析数字乳腺断层摄影在乳腺疾病诊断中的应用价值。方法:选取2020年10月至2022年6月期间住院的乳腺疾病患者168例，均为临床触诊乳腺包块者(其中合并乳头溢血23例),有明显乳痛症状。术前影像表现为腺体结构扭曲、乳腺肿块、钙化。患者全部双体位拍摄，进行COMBO模式检查，分别对FFDM模式及COMBO模式进行乳腺影像报告数据系统BI-RADS分类，并比较两种检查模式的影像表现差别。结果:(1)手术病理追踪：168例患者均有术后病理结果，43例良性，125例恶性(恶性率占74%)。其中，术前BI-ARDS分类：5例2类，9例3类，此14例术后病理均为良性，良性正确率100%;118例4类中，25例4A类(术后病理22例为良性，3例为恶性),46例4B类(术后病理，恶性39例，7例良性),47例4C类(术后病理，1例良性为炎性，46例恶性);17例5类(术后病理17例均为恶性)。(2)影像表现：1)结构扭曲39例(BI-ARDS分类12例4B+27例4C,术后均为恶性。2)肿块129例(15例边界清晰，边缘光滑，周围见透明晕，BI-ARDS分类2类，术后病理均为良性；18例边界清晰，边缘欠光滑，BI-ARDS分类3类，术后病理均为良性；25例边界清晰，有浅分叶，BI-ARDS分类4A类，术后病理22例为良性，3例为恶性；34例边界模糊，有分叶，BI-ARDS分类4B,术后7例良性，27例恶性；20例边界模糊，见分叶及毛刺，BI-ARDS分类4C,术后病理1例良性，19例恶性；17例边界模糊，见长短不一毛刺，BI-ARDS分类5类，术后病理均为恶性。3)钙化48例(8例BI-ARDS分类3类，术后病理8例良性；23例BI-ARDS分类4B类，术后病理，良性3例，20例恶性；17例，BI-ARDS分类4C类，术后病理均为恶性)。(3)FFDM与DBT对比：腺体结构Gene biomarker扭曲(DBT检出58例，FFDM检出17例);肿块边界(DBT显示肿块明显边界58例，FFDM仅22例，其余边界显示不清);钙化48例(DBPD-0332991生产商T检出48例，FFDM检出43例)。(4)研究金标准为：以手术或组织活检病理结果为金标准。结论:临床上，在提高乳腺癌诊断准确性、特异性、敏感Erdafitinib抑制剂度方面，相较全数字化乳腺摄影，数字乳腺断层摄影效果确切，推广意义显著。

目的：探析急性白血病（AL）骨髓抑制期患者应用基于个案分析的针对性护理结合健康教育临床JAK抑制剂效果transhepatic artery embolization及对预防肛周感染发热效果，确保健康教育针对性及个体差异性，更符合患者临床护理需求。方法：选取2019年6月—2021年3月南阳医学高等专科学校第一附属医院血液肿瘤科就诊的100例骨髓抑制期AL患者作为研究对象。按照护理方案不同将患者分为对照组和观察组，每组各50例。对照组实施常规护理及健康教育，观察组实施基于个案分析的针对性护理联合健康教育，对比两组患者生活质量（QLICP-LE）、健康教育效果、肛周感染发热事件发生率。结果：观察组生Gefitinib-based PROTAC 3活质量（QLICPLE评分）、知识、信念、行为健康教育评分均明显高于对照组，差异有统计学意义（t=3.390、5.797、6.413、8.936,P<0.05），且观察组肛周感染发热事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ~2=4.167,P<0.05）。结论：基于个案分析的针对性护理结合健康教育应用于骨髓抑制期AL临床效果显著，可有效提高患者生活质量及健康教育效果，预防肛周感染发热事件发生。

目的：探讨急性心肌梗死合并糖代谢功购买Baf-A1能异常患者PCI(经皮冠状动脉介入治疗)术后常见并发症及预防策略。方法：2019-01～2020-06依据患者糖尿病病史与OGTT(口服糖耐量试验)结果，将在我院接受急诊PCI治疗的急性心肌梗死合并糖代谢功能异常患者60例设为甲组、急性心肌梗死未合并糖代谢功能异常患者60例为乙组，比较两组患者PCI术后并发症发生率差异，总结急性心肌梗死合并糖代谢功能异常患者PCI术后常见并发症的预防策略。结果：甲组术后穿刺点渗血、支架内血栓、术后感染、心肌再梗死、严重心律失常发生率均高于乙组(P<0.05)。结论：急性心肌梗死合并糖代谢功能异常患者PCI术后常见并发症包括穿刺点渗血、严重心律失常、术后感染、支架内血栓等，应积极采取有效Liproxstatin-1体内实验剂量预防Antibiotics detection措施以避免并发症危害。

全反式维甲酸(ATRA)是具有融合基因PML-RARα的急性早幼粒细胞白血病(APL)特异的靶向治疗药物。此外，ATRA在无PML-RARα融合的急性髓系白血病及其它一些肿瘤中也有一定治疗效果。但ATRA治疗也会引起一些并发症或发生愈后复发。因此，对ATRA诱导分化调控机制的研究非常重要。转谷氨酰胺酶2(TGM2)是一种多功能酶，能调控mTOR信号通路和自噬等。ATRA能诱导APL细胞中TGM2表达上调，TGM2敲低抑制ATRA诱导的细胞分化。但其调控机制及涉及的信号通路尚不明确。本研究发现，在HL60和U937细胞中，ATRA能够上调CD11b和TGM2的表达(P<0.05),抑制mTOR信号通路，并增强自噬；与对照相比，敲低TGM2,mTOR信号通路增强，自噬被抑制，而ATRA诱导的CD11b表达被抑制(P<0.05),分化减弱，被ATRA抑制的mTOR信号通路得到部分恢复，而被ATRA增强的自噬适当减弱。这表明ATRA使GNE-140分子量HL60和U937细胞发生髓系分化，并诱导TGM2表达升高；而TGM2通过mTOR信号通路和自噬途径调selleck LBH589控ATRA诱导的髓系分化。该研究将有利于更深入地了解ATRA诱导白血病细胞分化的过程和机制，也type 2 immune diseases有利于加深对TGM2的多功能性的认识；有助于对APL等白血病及其它癌症的药物诱导疗法的探讨。

目的 评价超声引导下肋横突孔阻滞(CFB)和竖脊肌平面阻滞(ESPB)对乳腺癌患者术后镇痛效果的影响。方法 选择2020年7月至2021年12月行乳腺癌根治术的女性患者80例，年龄20～75岁，体质指数(BMI)22～33 kg/m~2,ASAⅡ或Ⅲ级。采用随机数字法分为两组：CFB组与ESPB组，每组40例。每组在全麻后分别进行超声引导下CFB与ESPB,选择T_4横突水平，注射0.375%盐酸罗哌卡因0.4 mL/kg。术毕两组均行患者自控静脉镇痛。记录在PAselleck NMRCU拔管时间和停留时间。记录拔管后即时及术后2、4、12、24 h疼痛VAS评分。镇痛泵Tofacitinib供应商有效按压次数、补救ocular infection镇痛情况、穿刺不良反应与相关并发症等发生情况。结果 PACU拔管时间CFB组明显短于ESPB组(P<0.05),拔管后即时及术后2、4、12 h CFB组的VAS疼痛评分明显低于ESPB组(P<0.05),镇痛泵有效按压次数明显少于ESPB组(P<0.05),补救镇痛率CFB组明显低于ESPB组(P<0.05)。结论 与ESPB比较，CFB可以有效缓解乳腺癌手术患者的术后疼痛，也减少了术后镇痛药物的使用，提高患者的舒适度。

替格瑞洛是一种与P2Y_(12)受体可逆结合的新型抗血小板药物,主要用于急性冠脉综合症和经皮冠状动脉的介入治疗。然而,替格瑞洛的溶解度和渗透性差,口服生物利用度较低,这些特性一定程度上影响了其口服疗效。因此,本课题拟研制开发替格瑞洛脂质纳米囊(TGL-LNC),以期提高替格瑞洛的溶解度和渗透性,增强其口服药理活性。本课题研究内容主要分为以下几部分:(1)替格瑞洛脂质纳米囊处方前研究采用高效液相色谱法建立了替格瑞洛的含量测定方法并进行了方法学验证。测定了替格瑞洛原料药在水、p H 1.2盐酸溶液、p H 4.5醋酸盐缓冲液和p H 6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度。实验结果显示,替格瑞洛在p H 1.2盐酸溶液中的溶解度最大,为14.954±0.005μg/m L,在p H 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解度最小,仅为7.397±0.017μg/m L,说明替格瑞洛为低溶解性药物。(2)替格瑞洛脂质纳米囊的制备采用溶解度实验和配伍实验,初步确定Labrafil M 2125CS作为油相,Kolliphor HS15作为表面活性剂,Transcutol HP作为助表面活性剂。采用单因素考察实验、伪三元相图以及D-最优混料设计确定最佳处方和制备工艺,4 g处方组成中Labrafil M 2125CS用量为200.0 mg,Kolliphor HS15用量为559.5 mg,Transcutol HP用量为186.5 mg,水用量为1054.0 mg,蛋黄卵磷脂用量为31.0 mg,Na Cl用量为36.2 mg,稀释水相体积为2 ml,药物用量为80 mg。制备工艺中搅拌速度为720 rpm,循环次数为3次。(3)替格瑞洛脂质纳米囊药剂学评价采用透射电子显微镜、粒度和电位分析仪、高速离心机表征TGL-LNC的理化性质,TGL-LNC微观下呈类球形,平均粒径为24.64±0.13 nm,PDI为0.190±0.021,平均Zeta电位为-3.97±1.07 m V,包封率为98.12±0.46%AZD6738价格,载药率为7.48±0.04%,浓度为20.70±0.25 mg/m L。采用透析法进行TGL-LNC的体外释放研究。实验结果显示,在p H 1.2和p H 6.8的释放介质中替格瑞洛混悬液释放缓慢,而TGL-LNC释放明显变快。TGL-LNC在p H 1.2盐酸溶液中的体外释放符合Hixcon-Crowell方程,释药机制为骨架溶蚀;而在p H 6.8磷酸盐缓冲液中的体外释放符合Ritger-Peppas方程,释药机制为Fick扩散与溶蚀结合。采用冷热循环实验、储存实验考察TGL-LNC的稳定性。实验结果表明TGL-LNC具有良好的稳定性。(4)替格瑞洛脂质纳米囊体外肠吸收研究采用高效液相色谱法建立了肠内液中替格瑞洛含量测定方法并进行方法学验证。采用外翻肠囊法评估TGL-LNC的大鼠离体十二指肠、空肠、回肠的吸收特性。实验结果显示,与原料药相比,在2 h时间内,TGL-LNC在十二指肠、空肠、回肠的累计吸收量分别为原料药的2.04、2.19和1.73倍;TGL-LNC在十二指肠、空肠、回肠中的P_(app)均显著提高,吸收促进率分别为2.00、2.20和1.91,表明TGL-LNC改善了肠道渗透性。通过该实验也证实,空肠是TGL-LNC的主要吸收肠段。(5)替格瑞洛脂质纳米囊药效学评价采用毛细管法和断尾法分别考察了TGL-LNC的凝血时间和出血时间,TGL-LNC显著增强替格瑞洛的抗凝作用,并且没有增加出血危险。采用小鼠尾部血栓模型评价TGL-LNC的抗血栓作用thoracic medicine。实验结果显示,各组造模48 h后,血栓模型组的小鼠黑尾率为73.37±4.98%,而原料药组和TGL-LNC组的黑尾率分别为38.88±10.51%和27.56±10.29%,48 h血栓抑制率分别为47.00%和62.44%,表明TGL-LNC能显著提高替格瑞洛的抗血栓作用。采用微量反应板法评价TGL-LNC的抑制血Canagliflozin化学结构小板聚集作用。实验结果显示,对照组血小板最大聚集率为26.53±5.27%,血栓模型组增加至35.99±9.27%。而原料药组和TGL-LNC组的血小板最大聚集率分别降至10.85±3.08%和5.87±2.18%,血小板聚集抑制率分别为69.84%和83.70%。这说明模型组血栓的形成增强了血小板的聚集作用,而TGL-LNC增强了替格瑞洛的抗血小板聚集活性。综上所述,本课题成功制备了替格瑞洛脂质纳米囊制剂,并对其进行有关体内外评价。一方面TGL-LNC制备工艺稳定可控,改善了替格瑞洛的溶解度,促进药物释放,具有良好的稳定性,另一方面TGL-LNC增强了替格瑞洛的肠道渗透性以及药理活性。

目的 探讨T90%与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)合并高血压、难治性高血压(RH)的相关性。方法 纳入OSAHS患者533例，依据T90%的四分位数分为M1、M2、M3、M4四组，比较各组临床资料及分析T90%与OSAHS合并高血压、RH的相关性，并根据呼吸暂停低通气指数进行亚组分析。结Cell Analysis果 随T90%增高，男性比例、颈围、腰围、体质指数、Epworth嗜睡量表评分、AHI、高血压及RH患病率增高(P<0.05),而最低血氧饱和度及平均血氧饱和度下降(P<0.05)。回归结果显示，MAdavosertib体内实验剂量3、M4组合并高血压、RH的风险随T90%增高而增加(P<0.05selleck化学),M2组与M1组相比，合并高血压、RH的风险无统计学差异(P>0.05);在重度OSAHS患者中，M2a、M3a、M4a组合并高血压风险随T90%增高而增加(P<0.05),M3a、M4a组合并RH风险随T90%增高而增加(P<0.05),M2a组与M1a组相比，合并RH的风险无统计学差异(P>0.05);在非重度OSAHS患者中，M2b、M3b、M4b组合并高血压、RH风险随T90%增高而增加(P<0.05)。结论 T90%是OSAHS合并高血压、RH的独立危险因素，与OSAHS合并高血压、RH的风险呈正相关。