achr抑制剂

目的：观察中药降糖茶方对糖耐量异常患者糖代谢及肠道中短链脂肪酸的影响。方法：120例随机分为对照组50例和观察组70例，对照组给予饮食与运动疗法，观察组给予中药降糖茶方加减治疗。比较两组治疗前后糖脂代谢以及体成分、中短链脂肪酸水平变化，分析两组糖尿病的转化率和逆转率差异。结果：与治疗前相比，两组治疗后的血清TG、FBG、P2hBG水平以及内脏脂肪面积、体脂肪率明显降低，血清TC、LDL-C、HDL-C以及无机盐含量medically actionable diseases、水分含量、肌肉含量均明显升高，且观察组改善更为显著（P<0.05）更多。治疗后观察组丁酸和SCFAs改善更为显著（P<0.05）。两组逆转率差异无统计学意义（P>0.05）。观察组转化率明显低于对照组（P<Dinaciclib0.05）。结论：中药降糖茶方治疗糖耐量异常，可改善糖脂代谢，控制糖尿病病程。

目的探讨不同剂量奥氮平联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默Cobimetinib病(AD)伴有精神行为症状(BPSD)患者的疗效。方法选择2017年10月至2019年8月杭州市富阳区第三人民医院收治的67例存在BPSD的AD患者,按随机数字表法分为低剂量组(5 mg/d奥氮平+10 mg/d多奈哌齐,33例)、高剂量组(10 mg/d奥氮平+10 mg/d多奈哌齐,34例),共治疗8周。比较两组患者治疗前后同型半胱氨酸(Hcy)水平、血脂水平和心电图改变情况,采用简易精神状态量表(MMSE)及AD病理行为量表(BEHAVE-AD)评价疗效,并记录两组发生的不良反应。结果治疗8周后,高剂量组Hcy水平(6.54±2.18)μmol/L,低于低剂量组(8.06±2.67)μmol/L,差异有统计学意义(P<0.05);治疗8周后,高剂量组MMSE评分(21.26±5.03)分,高于低剂量组(18.96±4.24)分,BEHAVE-AD评分(7.06±2.35)分,低于低剂量组(11.48±3.86)分,差异均有统计学意义(均P<0.05)。与治疗前及治疗4周比较,两组治疗8周的MMSE评分均升高(均P<0.05);BEHAVE-AD评分均降低,差异均有统计学意义(均P<0.05)。高剂量组嗜睡及体重增加发生率分别为29.41%、32.35%,高于低剂量组的9.09bioheat transfer%和12.12%,差异有统计学意义(均P<0.05),余不良反应项目确认细节比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论多奈哌齐联合高剂量奥氮平够明显改善AD患者BPSD症状及认知功能,并降低Hcy水平,但10mg/d奥氮平可引起嗜睡、体重增加等不良反应,临床应用时需综合考量。

研究背景:胰腺癌因其预后差和死亡率高而成为全球最难治愈的癌症之一。胰腺癌发病位置隐匿,80-85%的确诊患者已经失去了手术治愈的机会,目前化学疗法仍然是胰腺癌临床最常选择的治疗方案。临床中,中药注射剂常作为恶性肿瘤的治疗或辅助治疗药物,联合放化疗发挥增效减毒的作用。艾迪注射液是常用的抗肿瘤类中药注射剂,具有清热解毒、消瘀散结的作用,在辅助放化疗使用时能够起到增强疗效、提高患者对放化疗的耐受力、减少不良反应、保护机体免疫功能等作用。然而,艾迪注射液在胰腺癌治疗中的临床疗效综合评价和相关作用机制研究数量较少,亟需开展进一步深入研究。研究目的:本研究综合运用网状Meta分析、网络药理学和分子生物学实验等方法,开展艾迪注射液治疗胰腺癌的临床评价和作用机制研究,希冀初步探明艾迪注射液在胰腺癌治疗中的临床特点和分子作用机制,进而为艾迪注射液上市后再评价提供参考,为临床中胰腺癌诊疗方案的优化提供KD025借鉴。研究方法:1网状Meta分析计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed等9个中英文数据库和临床试验注册网站,检索时间为建库至2020年12月31日,全面收集艾迪注射液等中药注射剂联合化疗治疗胰腺癌的随机对照试验(RCT),并进行文献筛选、质量评价和信息提取。提取数据并进行计算分析。本研究选择临床疗效,生活质量,不良反应发生率,生存时间和疼痛缓解率等指标作为临床评价依据。所有计算结果以OR值和95%CI表示,并绘制网状关系图、森林图、比较-校正漏斗图、雷达图等全方位展示比较结果。2网络药理学本研究通过液质联用分析和文献检索得到艾迪注射液中的化学成分,通过PubChem数据库寻找其对应的SMILES结构,进而在STITCH、SwissTargetPrediction和TCMSP数据库中寻找各个化合物对应的已知或预测靶点。通过检索,分别在TTD、OMIM、MalaCards人类疾病数据库和DisGeNET数据库中寻找疾病的潜在治疗靶点。之后使用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用网络并进行MCODE模块分析,应用R软件进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析并进行可视化。使用AutoDockTools、AutoDock-Vina和PyMOL软件对重要靶点及其相关化合物进行分子对接运算。3分子生物学实验以人胰腺癌细胞Panc-1作为分子生物学研究对象,通过CCK-8实验检测艾迪注射液作用于细胞24、48和72小时后的细胞活力,根据细胞生长曲线,探索艾迪注射液的最佳作用浓度和作用时间。应用蛋白质印迹法和RT-qPCR技术,选择低、中、高三个浓度的艾迪注射液作用于Panc-1,培养48小时,分别检测通过网络药理学预测的关键靶点在药物作用下的蛋白质水平和mRNA水平的表达变化,从而验证艾迪注射液治疗胰腺癌的作用机制。4动物实验将人胰腺癌细胞Panc-1注射于裸鼠右腋NSC 125973体外皮下,建立胰腺癌荷瘤裸小鼠模型。将造模小鼠分为模型组、艾迪注射液低浓度组、中浓度组和高浓度组,进行连续21天给药。给药期间每三天进行小鼠体重和肿瘤组织体积监测,于给药完成后取出瘤组织进行称重,计算各组抑瘤率,并进行HE染色。研究结果:1中药注射剂联合化疗治疗胰腺癌的网状Meta分析结果共纳入33篇RCTs,包括8种中药注射剂和2011名患者。网状Meta分析结果显示,艾迪注射液可以显著提高临床疗效(OR=0.34,95%CI:0.16-0.74),它的临床优势在于可以显著缓解白细胞减少和血小板减少(OR=5.65,95%CI:1.18-28.13)。此外,复方苦参注射液在改善患者生存质量、缓解胃肠道不良反应方面具有优势;斑蝥酸钠维生素B6注射液在缓解胃肠道反应和缓解白细胞减少方面表现突出;康莱特注射液在改善患者生存质量和缓解血小板降低等方面具有优势。2艾迪注射液治疗胰腺癌的药效学研究给药21天后,艾迪注射液中浓度组和高浓度组的肿瘤组织体积显著小于模型组,其中高浓度组的肿瘤生长速度显著降低。艾迪注射液低剂量组的抑瘤率为17.51%,随给药浓度增加,中剂量和高剂量组的抑瘤率分别增加至43.42%和55.31%,抑瘤率显著增高。HE染色表明,相较模型组,随给药浓度增加,肿瘤组织中的结构异常程度减轻,灶性坏死区域减小,空泡减少,可见深色的炎症细胞,并且组织内出现红细胞浸润。这提示艾迪注射液可以抑制肿瘤生长速度,控制病癌症进展。3艾迪注射液治疗胰腺癌的网络药理学研究通过液质联用方法和检索文献共得到艾迪注射液中的23个化学成分和280个潜在靶点,其中22个化合物、60个靶点和171条信号通路与胰腺癌关系密切。经过筛选,最终有 7 个靶点(TNF、VEGFA、HSP90AA1、MAPK14、CASP3、TP53 和 JUN)被预测为艾迪注射液治疗胰腺癌的关键靶点。艾迪注射液中可能起到重要作用的活性成分有人参皂苷Rb1、人参皂苷Rf、芒柄花素和黄芪甲苷等。相关关键靶点的KEGG富集分析表明,最重要的通路是脂质与动脉粥样硬化通路。分子对接结果显示,与TP53和VEGFA蛋白亲和力最高的化合物为黄芪甲苷,与CASP3蛋白亲和力最高的化合物为人参皂苷Rb1,与JUN蛋白亲和力最高的化合物是芒柄花素。4艾迪注射液对胰腺癌细胞作用机制的实验CCK-8实验结果显示,艾迪注射液作用于Panc-1细胞时表现出先促进增殖、再诱导细胞凋亡的作用,并发现24小时的半数最大抑制浓度(IC50)值为3.738(3.376,4.238)。48 小时和 72 小时的 IC50值分别为 3.036(2.899,3.187)和 2.567(2.467,2.694)。本研究运用蛋白免疫印迹方法和RT-qPCR技术检测了网络药理学预测的关键靶点的表达水平,结果显示Panc-1细胞在艾迪注射液的作用下,TP53、VEGFA和CASP3蛋白质和mRNA表达水平降低,JUN蛋白和mRNA表达水平升高。5艾迪注射液治疗白细胞减少症的网络药理学研究此部分研究结果表明,艾迪注射液中含有的23个化学成分和280个潜在靶点中,有22个化合物、50个靶点和211条信号通路与白细胞减少症关系密切。AKT1、PTGS2、STAT3、VEGFA和TP53等5个靶点被预测为艾迪注射液缓解白细胞减少症的关键靶点。艾迪注射液中可能起到重要作用的活性成分是:黄芪甲苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd和人参皂苷Rf。相关关键靶点的KEGG富集分析表明,最重要的通路是人类巨细胞病毒感染通路。研究结论:本研究应用网状Meta分析方法,对33个RCTs中的共8种中药注射剂联合化疗Probiotic culture治疗胰腺癌的临床疗效和安全性进行了评价。结果显示,艾迪注射液、鸦胆子油乳注射液、康艾注射液和华蟾素注射液联合化疗表现出较好的抗癌作用。同时,艾迪注射液表现出了较为突出的缓解白细胞减少和血小板减少的作用。药效学研究结果表明,艾迪注射液可以降低肿瘤组织增长速度,并减轻肿瘤组织中的结构异常程度。网络药理学研究结果表明,艾迪注射液治疗胰腺癌主要作用于TNF和VEGFA等7个关键靶点,最重要的通路是脂质与动脉粥样硬化通路。经分子生物学实验检测蛋白质和mRNA表达水平,TP53和CASP3在细胞中表达量降低,JUN表达量升高。网络药理学研究表明,艾迪注射液治疗白细胞减少症(中性粒细胞减少症)主要作用于AKT1和VEGFA等5个关键靶点,认为重要的通路是人类巨细胞病毒感染通路、PI3K-AKT信号通路和JAK-STAT信号通路。

2018年，汾渭平原首次被确定为大气污染防治重点区域，成为“蓝天保卫战”继京津冀地区的第二个主战场.本文利用卫星OMI传感器反演产点击此处品，对汾渭平原2016—2020年二氧化氮、臭氧，和甲醛数据进行分析，结果表明：在空间上，汾渭平原NO_2柱浓度有自东向西逐渐减弱的趋势.高浓度地区受煤炭、物流、钢铁、航空等产业，以及特殊地形等因素影响，沿山脉走势呈“人”字形分布.在时间上，年均NO_2浓度呈总体减少趋势，2018年最大，2020年最小；月均变化呈U字型，1—8月，NO_2柱浓度逐月降低，9—12月逐月增加.NO_x敏感控制区、VOC_S-NO_x协同控制区，以及VOC_S敏感控制区时的年均NO_2柱浓度分别为1.48×10~(15)～6.3×10~(15)、6.3×10~(15)～13.2×10~(15)、13.2×10~(15)～20.1×10~(15 )molec?cm~(-2)，月均浓度略小于年均.NO_2此网站、O_3、HCHO浓度与气温、气压、含水量中高度相关，HCHO和NO_2、HCHO与O_3相关性的正负受气温、含水量、O_3和HCHO的综合影响，O_3和NO_2的负相关程度需要综合考虑气温、气压、O_3和NO_2的范围.该研究对汾渭平原主要污染行业、污染时间、污染物种类的在时间和空间上表现进行了详细的分析.通过对气温、含水量、NO_2、Nucleic Acid StainsO_3和HCHO中几种因素的研究，能够更准确的预测NO_2、O_3和HCHO的变化趋势，从而为大气污染防治提供科学依据.

儿童持续乳酸血症通常见于严重的遗传代谢缺陷，病因为丙酮酸代谢障碍及糖原异生系统中的酶活性缺乏和线粒体呼吸链代谢障碍，表现为慢性酸中毒，应激甚至激发代谢危象，常涉及多系统，临床表现复杂，诊断较为困难。报道1AG-221说明书例郑州大学附属儿童医院收治的先天性高乳酸血症患儿，临床表现以持续心动过速、心肌酶异常、高乳酸血症、高血氨、尿有机酸增高，经3个月余的纠正酸中毒、维生素替代等缓解病情治疗，基因变异诊断明确后家属消极治疗，随访3月内病情进行性加重，最后出现代谢危象以多脏器衰竭放弃治疗。临床上对不明原因的顽固性窦性心动过速、心肌酶异常、高乳酸血症、高氨血症、尿有机酸增高患儿，应及时完善尿代谢筛查、血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱筛查及线粒体环Galunisertib IC50基因测序，排除先天Microalgal biofuels性有机酸血症及氨基酸代谢异常的遗传代谢病。

报道1例高级别浸润性膀胱癌在维迪西妥单抗新辅GSK1120212分子式助治疗后行根治性膀胱切除术(RC)的治疗效果，探讨新辅助治疗对此类患者的临床意义。1例70岁男性膀胱癌患者，因多支冠状动脉(冠脉)狭窄，需行冠脉旁路移植bioactive components术(CABG),在CABG围手术期(3个月内)暂时无法耐受RC手术。患者在局麻下行膀胱镜检查术，活检病理提示：高级别尿路上皮癌，HER2(2+),PD-L1(CPS=2)。综合考虑患者肿瘤的病理类型、免疫组化结果以及患者经济情况，对患者行维迪西妥单抗(RC48)新辅助治疗，CABG术后3个月行RC手术。结果显示，患者在CABG术后2周开始行维迪西妥单抗新辅助治疗，每次120 mg,每2周1次，共治疗4次，期间复查2次CTU显示肿瘤负荷明显缩小，达到部分缓解，疾病得到了有效控制。在CABG术后3个月，对患者行RC手术。术后病理检查提示膀胱高级别浸润性尿路上皮癌，T_(2b)N_0M_0,切缘阴性。维迪西妥单抗为代表的抗体药物偶Enasidenib纯度联物的新辅助治疗具有光明的前景，值得进一步探究。

目的：对高血压脑出血患者钻孔置管引流治疗和内镜下微创手术治疗的效果展开探讨。方法：选取2018年4月-2020年6月海南省第二人民医院收治的76例高血压脑出血患者作为研究对象。根据硬币法将76例高血压脑出血患者随机分为对照组和试验组，对照组采取软通道穿刺抽吸、引流治疗方法，试验组采取钻孔内镜下极微创手术治疗方案，观察两组患者治疗情况、手术前后斯坎迪纳维亚神经卒中量表(SNSS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。结果：试验组手术历时、术中出CP-456773价格血量及治疗时间均好于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组术前SNSS、NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后两组分数都有明显提升，且试验组改善明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：内镜下微创手术治疗在高血压脑出血患者中的应用价值较钻孔置管引流治疗更高，能更好地缩短其手术时间、住院时间，使之神经Lipid Biosynthesis功能得到明显改selleck HPLC善。

目的系统评价多奈哌齐与非安慰剂组对照治疗阿尔茨海默病患者的临床疗效及安全性。方法检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WANGFANGDATA)、Pubmed数据库、Cochrane数据库等相关文献。检索时间为2015年1月至2019年7月。使用关于cochrane手册关于随机对照研究的检索策略(自由词)来检索相关数据库。由2位研究员单独筛选合格文献后复核,确定最终纳入文献5篇,进行信息提取后,运用cochrane ROB进行方法学质量评价纳入Low contrast medium文献质量。运用REvman5.3软件对数据进行统计学分析。结果纳入研究5篇,患者519名。Meat分析结果示:与非安慰剂对照组相比,多奈哌齐总有效率[RR=0.77,95%CI(0.67,0.87),P<0.0001]、MMSE评分[WMD=-2.59,95%CI(-2.73,-2.46),P<0.0000GSKJ4分子式1]、ADAS-cog评分[WMDBafilomycin A1采购=5.48,95%CI(5.37,5.59),P<0.00001]具有统计学意义;不良事件发生率[RR=1.53,95%CI(0.90,2.61),P=0.12],就安全性而言两组间比较无统计学意义。结论多奈哌齐临床疗效高于非安慰剂对照组,在安全性方面没有显著差异,但仍需更多的高质量的多中心、大样本量的临床随机对照研究来进一步验证。

目的：观察绝经后骨质疏松（postmenopausal osteoporosis， PMOP）患者治疗后免疫调控因子转化生长因子-β( TGF-β)、白细胞介素 17 ( intTalazoparib体外erleukin-17，IL-17)和肿瘤坏死因子－α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)及骨密度(bone mineral density， BMD)的变化，研究免疫调控因子与骨密度的相关性。方法：选Spatholobi Caulis取2019年5月至2020年6月就诊的PMOP患者88例，收集一般信息，包括年龄、身高、体重、绝经年龄。治疗前及治疗1年后测量其BMD、IL-17、TNF-α和TGF-β1。结果：治疗一年后腰椎和股骨颈BMD升高，差异有统计学意义（P＜0.05），全髋BMD轻度升高Etoposide，差异无统计学意义（P＞0.05）。IL-17、TNF-α均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。TGF-β1较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。IL-17、TNF-α与BMD呈负相关（分别r=-0.608，r=-0.494），TGF-β1与BMD呈正相关（r=0.474），均有统计学意义（P＜0.05）。结论：本研究结果显示免疫调控因子与BMD有相关性，提示临床中可考虑联合应用免疫调控因子与BMD观察PMOP患者治疗效果。

目的:本文溯源相关古代文献及现代研究,基于“阳化气,阴成形”理论,探讨老年因素体阳虚、阳化气不及、温煦推动不足,致阴性病理产物成形太过,进而蒙蔽清窍发为“呆病”的病机源流,确立“扶阳散凝”法为治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)之根本大法;应用meta分析系统评价温阳疗法治疗AD的疗效及安全性,为“扶阳散凝”治疗AD提供临床证据支持;并采用动物实验,探讨“扶阳散凝”艾灸疗法通过调控AD小鼠脑PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化,促进自噬发生,进而清除Aβ蛋白沉积的作用机制,为临床防治AD提供理论依据。材料与方法:第一部分理论研究:从“阳化气,阴成形”角度认识AD病机的理论探讨 确定检索词为“呆病”、“健忘”、“痴呆”、“癫症”、“阳化气”、“阴成形”等,然后通过在《中华医典》中输入上述检索词进行检索,对搜集到的与AD相关的中医古籍文献进行分类和归纳总结,就祖国传统医学中“阳化气,阴成形”这一经典理论,对古籍文献及近代理论关于AD的论述进行梳理和分析,从阴阳“化气成形”角度探讨AD的病因病机,并进一步提出“扶阳散凝”是治疗AD的根本法则。第二部分:温阳疗法治疗AD的Meta分析 检索中国知网(CNKI)、万方数据库、Cochrane Library数据库参考文献,从建库到2021年9月。2名研究员独立筛选文献,按照温阳治疗思hepatic hemangioma路选择检索词“温阳”、“补阳”、“扶阳”、“艾灸”、“老年痴呆”、“阿尔兹海默症”、“疗效观察”;“warming yang”、“moxibustion”、“Alzheimer’s disease”及“senile dementia”,进行检索。制定文献纳入和排除标准,根据第4版《精神疾病诊断与统计手册》诊断标准,确诊为阿尔兹海默症的患者;纳入采用温阳疗法治疗AD的随机对照试验研究。以简易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)、日常生活能力评价量表(activity of daily living scale,ADL)作为评价指标,筛选符合条件的研究。对纳入研究的文献通过Cochrane评测其质量及偏倚风险,并采用Meta分析系统评价温阳治疗AD的疗效及安全性,为“扶阳散凝”治法的提出提供临床证据,且为进一步开展动物实验研究提供依据。第三部分实验研究 实验一:“扶阳散凝”艾灸疗法对AD小鼠认知能力的影响 选用SPF级C57BL/6小鼠70只,雌雄各半,所有小鼠进入实验室适应性喂养1周后,随机选取50只小鼠采用脑立体定位仪下双侧海马注射Aβ_(1-42)寡聚体建立AD动物模型。其余20只小鼠做为假手术组。将造模成功小鼠,随机分为模型组、艾灸组和西药组。假手术组小鼠不做干预。艾灸组小鼠以胶带固定于木板上,用自制艾柱艾灸“关元”,“脾俞”及“百会”,每次3壮/穴,每日1次。模型组和西药组小鼠每日给予同艾灸组相同时间,相同强度的抓取及固定。同时西药组还给予盐酸多奈哌齐(5mg/kg)灌胃,每日1次。每组小鼠均连续干预15天后,采用Morris水迷宫检测小鼠空间学习及记忆能力。行为学检测结束后,小鼠断头取脑以用于病理学检测:用蛋白免疫印迹法及免疫组化法检测各组小鼠海马区Aβ_(1-42)的蛋白表达情况。实验二:“扶阳散凝”艾灸疗法对AD小鼠海马内自噬水平的影响 选用SPF级C57BL/6小鼠66只,雌雄各半,所有小鼠进入实验室适应性喂养1周后,随机选取48只小鼠采用脑立体定位仪下双侧海马注射Aβ_(1-42)寡聚体建立AD动物模型。其余18只小鼠做为假手术组。将造模成功小鼠,随机分为模型组、抑制剂组和艾灸+抑制剂组。假手术组、模型组组干预方法参见实验一。抑制剂组:在模型组干预基础上,每只小鼠腹腔注射3-MA溶液(10mg/kg),每周干预一次,共计3次。艾灸+抑制剂组:在抑制剂组干预基础上,同时每日给予艾灸干预,方法同实验一。各组小鼠连续干预15天后。冰上断头取脑用于检测。透射电镜观察各组小鼠海马内自噬情况;用Western Blot检测各组小鼠海马区自噬Beclin1、LC3Ⅱ/Ⅰ、p62相关蛋白表达水平。免疫组化法检测各组小鼠海马区Beclin1、LC3Ⅱ及p62的表达情况。实验三:“扶阳散凝”艾灸疗法调控AD小鼠海马自噬水平作用机制的实验研究 选用SPF级C57BL/6小鼠66只,雌雄各半,所有小鼠进入实验室适应Cobimetinib IC50性喂养1周后,随机选取48只小鼠采用脑立体定位仪下双侧海马注射Aβ_(1-42)寡聚体建立AD动物模型。其余18只小鼠做为假手术组。将造模成功小鼠,随机分为模型组、艾灸组和雷帕霉素组。假手术组、模型组及艾灸组干预方法参见实验一购买Adavosertib。雷帕霉素组,在模型组干预基础上,每只小鼠在腹腔注射雷帕霉素(1mg/kg),每日1次。连续干预15天。冰上断头取脑用于检测。透射电镜观察各组小鼠海马内超微结构;Western Blot检测各组小鼠海马区PI3K、p-AKT、AKT、p-mTOR及mTOR蛋白表达水平;免疫组化法检测各组小鼠海马区PI3K、p-AKT及p-mTOR蛋白表达情况。结果:第一部分:理论研究 从“阳化气,阴成形”角度认识AD病机的理论探讨AD归属中医健忘、痴呆、癫狂等范畴,其病性以本虚标实,虚实兼杂为主要特点。古人已经认识到“健忘”与年纪密切相关,随着年龄的增长,阳气逐渐衰退,提出“人年五十以上,阳气始衰,损与日至,心力渐退,忘前失后,兴居怠惰,计授皆不称心”。年老阳气不足,加之社会环境及生活作息的改变等,阳气更虚,“化气”功能衰退,无力温煦推动精血津液的运行,成痰成瘀,导致病理产物“成形”太过,蒙蔽清窍而发病。由此可见,阳虚化气不及是AD发生的根本病机,而阴性病理产物“成形”太过是AD发生的致病因素,即“阳虚阴凝”是AD的发病关键。因此,笔者提出“扶阳散凝”疗法是治疗AD的根本大法。第二部分:温阳疗法治疗AD的Meta分析 共搜集到应用温阳疗法治疗阿尔兹海默症,符合纳入标准的文献8篇,纳入522名AD患者,其中温阳疗法组262例,对照组260例。按照Cochrane的偏倚风险评估准则对所纳入的研究进行偏倚风险评估,表明纳入8篇文献都存在不同程度的偏倚风险,研究质量有待提高。Meta分析显示:其中7篇文献进行了MMSE评分,与对照组相比,温阳疗法组的MMSE量表评分显著提高[MD=1.06,95%CI(0.67,1.46),P<0.01]。有4篇文献对结局疗效进行了总分为56分的ADL量表评价,结果显示温阳疗法组ADL评分明显低于对照组[MD=-5.49,95%CI(-7.34,-3.64,P<0.00001]。且联合应用温阳疗法,有减少西药不良反应的趋势。第三部分:实验研究 实验一:“扶阳散凝”艾灸疗法对AD小鼠认知能力的影响1.行为学检测结果:定位航行试验游泳训练5天,各组小鼠逃避潜伏期均逐渐缩短;第2天开始,与假手术组相比,模型组小鼠的逃逸潜伏期显著延长(P<0.05);从第3天开始,艾灸组小鼠的潜伏期比模型组显著缩短(P<0.05);第5天,与模型组相比,西药组潜伏期明显缩短(P<0.05)。空间探索试验中,模型组小鼠穿越原平台位置次数较假手术组明显减少(P<0.05),而且在目标象限停留的时间显著缩短(P<0.05);与模型组比较,艾灸组及西药组小鼠跨越平台次数较模型组均显著增加(P<0.05);但艾灸组与西药组两组之间比较,艾灸组穿越平台次数增多,趋势更明显(P<0.05)。就目标象限停留时间与模型组比较,艾灸组小鼠目标象限停留时间明显增加(P<0.05);西药组在目标象限停留时间与模型组相比有延长趋势,但无明显统计学差异(P>0.05)。2.蛋白免疫印迹法(Western blot)及免疫组织化学法检测结果显示:与假手术组比较,模型组小鼠海马内Aβ_(1-42)蛋白表达升高(P<0.01),差异有统计学意义;与模型组相比,艾灸组及西药组Aβ_(1-42)蛋白表达下降(P<0.01),差异有统计学意义,与艾灸组比较,西药组海马组织中Aβ_(1-42)的蛋白表达显著升高(P<0.05),有统计学差异。实验二:“扶阳散凝”艾灸疗法对AD小鼠海马内自噬水平的影响1.镜下可见假手术组细胞中神经元线粒体膜结构完好,嵴清晰可见,核内染色质均匀,可见较多自噬体。模型组海马内部分线粒体肿胀变形,核膜双层结构粗糙模糊不清,内嵴断裂变形,少见自噬体;与模型组比较,抑制剂组核膜粗糙更加明显,鲜见自噬体。与抑制剂组相比,艾灸+抑制剂组核膜较平整光滑,胞质内可见较多自噬体。2.Western blot及免疫组化法检测结果显示:与假手术组比较,模型组小鼠海马区Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白表达及LC3-Ⅱ/Ⅰ比值明显减低(P<0.01),p62蛋白表达明显增高(P<0.01),有统计学差异。与模型组比较,抑制剂组小鼠海马区Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白表达及LC3-Ⅱ/Ⅰ比值均显著下降(P<0.01),p62蛋白表达显著升高(P<0.01),有统计学差异。与抑制剂相比,艾灸+抑制剂组小鼠海马区Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白表达及LC3-Ⅱ/Ⅰ比值明显升高(P均<0.01),而p62蛋白水平有所下降(P均<0.01),差异有统计学意义。实验三:“扶阳散凝”艾灸疗法调控AD小鼠海马自噬水平作用机制的实验研究1.透射电镜检测各组小鼠海马内超微结构:假手术组海马组织可见大量清晰排列的细胞器,适量的自噬体,细胞核膜光滑完整,双层结构清晰,细胞核核内染色质均匀。与假手术组相比,模型组海马组织内细胞器出现变形或萎缩,核膜粗糙不完整,双层结构模糊,自噬体减少。与模型组相比,艾灸组及雷帕霉素组虽仍可见部分不规则变形、萎缩的细胞器,但细胞器增多,核膜较光整,可见较多自噬体。2.Western blot及免疫组化法检测结果显示:与假手术组相比,模型组小鼠海马区中的PI3K、p-AKT、p-mTOR表达水平及p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR比值均显著升高(P<0.01),差异有统计学意义。与模型组相比,艾灸组及雷帕霉素组小鼠海马区PI3K、p-AKT、p-mTOR表达水平及p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR比值均显著降低(P<0.01),差异有统计学意义。与艾灸组比较,雷帕霉素组小鼠海马区PI3K、p-AKT的表达及p-AKT/AKT的比值均显著降低(P<0.05),差异有统计学意义。结论:1依据古代文献的梳理与总结,AD核心病机为年老阳虚化气功能衰退,病理性阴形凝聚为其重要病理因素,即“阳虚阴凝”为AD发病关键,故提出“扶阳散凝”为治疗AD新思路。2通过对“温阳”疗法治疗AD有效性及安全性的Meta分析及系统评价,发现该疗法能够改善AD患者认知功能及提高生存质量;同时,联合应用温阳疗法还具有减少西药副作用的作用,临床疗效肯定。温阳疗法治疗AD的Meta分析研究为“扶阳散凝”艾灸疗法应用AD治疗提供了文献支撑。3“扶阳散凝”艾灸疗法能够有效改善AD小鼠的认知功能,减少海马区Aβ_(1-42)沉积,提高海马组织中自噬水平。推测其机制可能与激活海马区保护性自噬,发挥减少Aβ_(1-42)沉积,进而改善认知功能作用有关。4“扶阳散凝”艾灸疗法促进AD小鼠海马区保护性自噬水平的深层机制,可能是通过下调过度活化的PI3K/AKT/mTOR信号通路而实现的。以上数据为“扶阳散凝”疗法治疗AD提供了分子水平层面的科学证据。